Vaiheen I koe korkeaaffiniteettisten autologisten BCMA-kohdennettujen CAR T-solujen turvallisuuden ja suurimman siedetyn annoksen määrittämiseksi potilailla, joilla on uusiutuneita ja refraktaarisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia (CARLOTTA01)

Sisällyttämiskriteerit:

• ≥ 18-vuotiaat mies- tai naispotilaat
• Tutkittavan kirjallinen tietoinen suostumus
• Pystyy ja haluaa noudattaa koepöytäkirjaa
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2

• Joko multippeli myelooma (MM):

  1. uusiutunut tai refraktaarinen sairaus vähintään 2 hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien IMiD, proteasomi-inhibiittori ja anti-CD38 vasta-aine tai anti-CD319 (SLAMF7; elotutsumabi) vasta-aine JA
  2. ei kelpaa hoitoon muilla paikallisten hoitostandardien mukaisilla saatavilla olevilla hoito-ohjelmilla ja tiedetään tuovan kliinistä hyötyä tutkijan harkinnan mukaan, ennen hoitoa muilla BCMA-kohdistuvilla immunoterapioilla (mukaan lukien T-soluja sitovat vasta-aineet, CAR T-solut ja vasta-aine-lääke-immunokonjugaatit) on sallittu JA

  3. mitattavissa oleva sairaus, jonka määrittelee seerumin M-proteiini ≥ 10 g/l TAI virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 h TAI seerumivapaa kevytketju > 100 mg/l mukana olevaa FLC:tä ja epänormaali seerumin vapaiden kevytketjujen suhde

     TAI

     Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL):

  4. Relapsoitunut tavallisen parantavan hoidon (kuten R-CHOP) jälkeen tai refraktaarinen sille ja vähintään yhdelle tavalliselle pelastavalle kemoterapiakuukaudelle vastustuskykyinen TAI
  5. Uusiutui vuoden sisällä suuriannoksisen kemoterapian ja autologisen kantasolutuen jälkeen TAI

  6. Uusiutunut allogeenisen kantasolusiirron tai ap-todistetun anti-CD19 CAR T-soluterapian jälkeen.

     JA (koskee kaikkia DLBCL-potilaita)

  7. Ei kelpaa hoitoon muilla paikallisten hoitostandardien mukaisesti saatavilla olevilla ohjelmilla, joista tiedetään olevan kliinistä hyötyä. Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, anti-CD19-ohjatut CAR T-soluterapiat hyväksytyillä rakenteilla JA (koskee kaikkia DLBCL-potilaita)
  8. Mitattavissa oleva sairaus Luganon kriteerien mukaan

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  1. Neutrofiilit ≥ 0,5 Gpt/l ja verihiutaleet ≥ 50 Gpt/l (paitsi jos syynä on taustalla olevan pahanlaatuisen kasvaimen subtotal infiltraatio luuytimeen)
  2. Lymfosyytit ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT ja ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
  5. Kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
  6. Riittävä sydämen toiminta ts. LVEF ≥ 50 %, ei merkittäviä läppäpoikkeavuuksia tai dyskinesioita
• Hedelmällisessä iässä oleva nainen* voidaan ottaa mukaan, jos hänellä on negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja hän käyttää rutiininomaisesti erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (edellyttää helmiindeksiä ≤ 1), mikä johtaa alhaiseen epäonnistumisten määrään (esim. hormonaalinen ehkäisy, kohdunsisäinen laite, täydellinen seksuaalinen pidättyvyys tai sterilointi). Miespotilaiden on myös harjoitettava erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, eikä heidän tule synnyttää lasta vähintään 12 kuukauden kuluttua CAR T-solujen infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa taustalla olevan sairauden aiheuttama keskushermoston vaikutus
• Aiemmat kohtaukset tai aivoverisuoniiskemia/verenvuoto viimeisen 12 kuukauden aikana
• Aiemmin jokin autoimmuuni keskushermostosairaus (esim. multippeliskleroosi, amy-otrofinen lateraaliskleroosi, näköhermon tulehdus)
• Jatkuvat neurologiset sairaudet, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä neurotoksisuuden riskiä tai heikentää CAR:iin liittyvän neurotoksisuuden arviointia
• Riittämätön keuhkojen toiminta (esim. jatkuvan happituen tarve)
• Hemodialyysipotilaat
• Kaikki valmisteyhteenvedossa mainitut fludarabiinin ja/tai syklofosfamidin vasta-aiheet
• Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, joka vaatii aktiivista hoitoa tai häiritsee primaarisen tai sekundaaritutkimuksen päätepisteiden arviointia, adjuvanttihormonihoito on sallittu
• Positiivisuus anti-ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) immunoglobuliinille
• Aktiivinen tai krooninen tarttuva hepatiitti B (HBV) ja C (HCV) virus, ellei serologia osoita infektion puhdistumista (ts. PCR:llä havaitsematon viruskuorma hepatiittia varten)
• Aktiivinen SARS-CoV2-infektio tai SARS-CoV2-infektio viimeisten 3 kuukauden aikana tai aktiivinen pitkä COVID-oireyhtymä
• Hallitsemattomat bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, jotka määritellään infektioiksi, jotka vaativat sairaalahoitoa ja/tai i.v. antimikrobinen hoito*
• Aktiivinen siirrännäis-isäntätauti, joka määritellään GvHD:n aktiivisiksi oireiksi tai meneillään olevaksi immunosuppressiiviseksi hoidoksi tai profylaksiksi viimeisten 30 päivän aikana ennen MDC-CAR-BCMA001:n levittämistä
• Psykologiset häiriöt, huumeiden väärinkäyttö tai mikä tahansa muu tila, joka voi merkittävästi heikentää potilaan kykyä noudattaa tutkimusprotokollaa
• Potilaat, joiden odotetaan heikkenevän MDC-CAR-BCMA001:n valmistukseen tarvittavan ajan aikana siltaterapiasta huolimatta tutkijan mielestä, mukaan lukien
• Mikä tahansa sairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, steroidit yli 20 mg prednisolonia päivässä)
• Mikä tahansa antineoplastinen hoito 7 päivän sisällä ennen leukafereesia tai 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (mikä tahansa lyhyempi) sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta (palliatiivinen sädehoito leesioihin, jotka eivät ole vasteen arvioinnin kannalta välttämättömiä, sallitaan ilman minimaalista huuhtoutumisaikaa )
• Mikä tahansa tutkimushoito 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (riippumatta siitä, mikä on lyhyempi) sisällä ennen afereesia tai lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista
• Aiemmat allergiset reaktiot mille tahansa lääkkeelle tai sen ainesosille/epäpuhtauksille, joita on tarkoitus antaa osana tätä tutkimusta protokollan mukaisesti*
• Elävien rokotteiden vastaanotto 2 viikon sisällä ennen leukafereesia ja lymfodepletoivan kemoterapian aloittamista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Imetys on lopetettava ennen hoidon aloittamista ja sen aikana, ja se tulee lopettaa vähintään 3 kuukauden ajaksi hoidon päättymisen jälkeen.

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, paitsi naiset, jotka täyttävät seuraavat kriteerit:

  1. postmenopausaalinen (12 kuukauden luonnollinen amenorrea tai 6 kuukauden amenorrea seerumin FSH:n ollessa > 40 U/ml)
  2. postoperatiivinen (6 viikkoa molemminpuolisen munasarjan poiston jälkeen kohdunpoiston kanssa tai ilman)
  3. säännöllinen ja oikea ehkäisymenetelmän Pearl-indeksi < 1 % vuodessa
  4. seksuaalista pidättymistä
  5. Kumppanin vasektomia
• Lääkehistoriasta tunnettu yliherkkyys jollekin käytetylle lääkkeelle tai niiden aineosalle tai kemiallisesti samankaltaisille lääkkeille
• Samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen (mukaan lukien viimeiset 4 viikkoa ennen sisällyttämistä)
• Riippuvuudet tai muut sairaudet, joiden vuoksi asianomainen ei pysty arvioimaan kliinisen tutkimuksen luonnetta ja laajuutta sekä sen mahdollisia seurauksia
• Osoittaa, että tutkittava ei todennäköisesti noudata protokollaa (esim. noudattamatta jättäminen).