Badanie fazy I mające na celu ustalenie bezpieczeństwa i maksymalnej tolerowanej dawki autologicznych komórek T CAR ukierunkowanych na BCMA o wysokim powinowactwie u pacjentów z nawrotowymi i opornymi na leczenie nowotworami złośliwymi z komórek B (CARLOTTA01)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat
• Pisemna świadoma zgoda podmiotu
• Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu próbnego
• Stan wydajności ECOG 0-2

• Albo szpiczak mnogi (MM):

  1. choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po co najmniej 2 liniach leczenia, w tym IMiD, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38 lub przeciwciało anty-CD319 (SLAMF7; elotuzumab) ORAZ
  2. niekwalifikujący się do leczenia innym schematem dostępnym zgodnie z lokalnymi standardami opieki, o którym wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne według uznania badacza, wcześniejsze leczenie innymi immunoterapiami ukierunkowanymi na BCMA (w tym przeciwciałami angażującymi limfocyty T, limfocytami T CAR i immunokoniugatów przeciwciało-lek) jest dozwolone ORAZ

  3. mierzalna choroba zdefiniowana przez stężenie białka M w surowicy ≥ 10 g/l LUB stężenie białka M w moczu ≥ 200 mg/24h LUB stężenie wolnego łańcucha lekkiego w surowicy > 100 mg/l zajętego FLC i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy

     LUB

     Rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL):

  4. Nawrót lub oporność na standardową terapię leczniczą (taką jak R-CHOP) i oporność na co najmniej jeden kurs standardowej chemioterapii ratunkowej LUB
  5. Nawrót w ciągu jednego roku po chemioterapii w dużych dawkach i podaniu autologicznych komórek macierzystych LUB

  6. Nawrót po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych lub zatwierdzonej terapii anty-CD19 CAR T-komórkowej.

     ORAZ (dotyczy wszystkich pacjentów z DLBCL)

  7. Nie kwalifikować się do leczenia innym schematem dostępnym zgodnie z lokalnymi standardami opieki, o którym wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne. Obejmuje to między innymi terapie CAR T ukierunkowane na anty-CD19 z zatwierdzonymi konstruktami ORAZ (dotyczy wszystkich pacjentów z DLBCL)
  8. Mierzalna choroba według kryteriów Lugano

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

  1. Neutrofile ≥ 0,5 Gpt/l i płytki krwi ≥ 50 Gpt/l (chyba że wynikają z częściowego naciekania szpiku kostnego przez nowotwór złośliwy)
  2. Limfocyty ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT i ASAT ≤ 3,0x GGN
  4. Bilirubina ≤ 1,5x GGN
  5. Kreatynina ≤ 1,5x GGN
  6. Odpowiednia czynność serca, tj. LVEF ≥ 50%, bez większych nieprawidłowości zastawkowych lub dyskinez
• Kobieta zdolna do zajścia w ciążę* może zostać przyjęta pod warunkiem, że podczas badań przesiewowych uzyska negatywny wynik testu ciążowego i rutynowo stosuje wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wymagany indeks perłowy ≤ 1), co skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (np. antykoncepcja hormonalna, wkładka wewnątrzmaciczna, całkowita abstynencja seksualna lub sterylizacja). Pacjenci płci męskiej muszą również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i nie powinni spłodzić dziecka przez co najmniej 12 miesięcy po infuzji komórek T CAR

Kryteria wyłączenia:

• Jakiekolwiek zajęcie OUN przez chorobę podstawową
• Historia napadów padaczkowych lub niedokrwienia / krwotoku mózgowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Historia jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej OUN (np. stwardnienie rozsiane, stwardnienie zanikowe boczne, zapalenie nerwu wzrokowego)
• Trwające stany neurologiczne, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko neurotoksyczności lub zaburzać ocenę neurotoksyczności związanej z CAR
• Niewłaściwa czynność płuc (tj. potrzeba ciągłego dostarczania tlenu)
• Pacjenci poddawani hemodializie
• Wszelkie przeciwwskazania do stosowania fludarabiny i (lub) cyklofosfamidu podane w ChPL
• Każdy inny aktywny nowotwór wymagający aktywnego leczenia lub utrudniający ocenę pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych badania, dozwolona jest uzupełniająca hormonoterapia
• Pozytywny wynik immunoglobuliny przeciw ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV).
• Aktywny lub przewlekły zakaźny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV), chyba że badania serologiczne wykażą usunięcie zakażenia (tj. niewykrywalne miano wirusa PCR dla zapalenia wątroby)
• Aktywna infekcja SARS-CoV2 lub przebyta infekcja SARS-CoV2 w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub aktywny długotrwały zespół COVID
• Niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze zdefiniowane jako zakażenia wymagające leczenia szpitalnego i/lub dożylnego. leczenie przeciwdrobnoustrojowe*
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi zdefiniowana jako aktywne objawy GvHD lub trwającego leczenia lub profilaktyki immunosupresyjnej w ciągu ostatnich 30 dni przed zastosowaniem MDC-CAR-BCMA001
• Zaburzenia psychiczne, nadużywanie narkotyków lub jakikolwiek inny stan, który może znacząco osłabić zdolność pacjenta do przestrzegania protokołu badania
• Zdaniem badacza stan pacjentów, u których przewiduje się pogorszenie w czasie potrzebnym do wytworzenia MDC-CAR-BCMA001 pomimo terapii pomostowej, w tym
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi sterydami przekraczającymi 20 mg prednizolonu na dobę)
• Jakiekolwiek leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 7 dni przed leukaferezą lub w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej (radioterapia paliatywna zmian nieistotnych do oceny odpowiedzi jest dozwolona bez minimalnego okresu wypłukiwania )
• Jakakolwiek eksperymentalna terapia w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest krótsze) przed aferezą lub rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej
• Historia reakcji alergicznych na jakikolwiek lek lub jego składniki / zanieczyszczenia przewidziane do podania w ramach tego badania zgodnie z protokołem*
• Otrzymanie żywych szczepionek w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą i rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem iw trakcie leczenia oraz należy je przerwać na co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

• Kobiety w wieku rozrodczym, z wyjątkiem kobiet spełniających następujące kryteria:

  1. po menopauzie (12-miesięczny naturalny brak miesiączki lub 6-miesięczny brak miesiączki z FSH w surowicy > 40 U/ml)
  2. pooperacyjny (6 tygodni po obustronnym wycięciu jajników z histerektomią lub bez)
  3. regularne i prawidłowe stosowanie metody antykoncepcji z indeksem Pearla < 1% rocznie
  4. abstynencja seksualna
  5. Wazektomia partnera
• Znana z wywiadu nadwrażliwość na jeden ze stosowanych leków lub ich składniki lub na leki o podobnej budowie chemicznej
• Jednoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym (w tym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed włączeniem)
• Uzależnienia lub inne choroby, które nie pozwalają osobie zainteresowanej na ocenę charakteru i zakresu badania klinicznego oraz jego ewentualnych konsekwencji
• Wskazania, że ​​jest mało prawdopodobne, aby podmiot przestrzegał protokołu (np. brak zgodności).