Испытание фазы I для установления безопасности и максимально переносимой дозы высокоаффинных аутологичных BCMA-таргетинговых Т-клеток CAR у пациентов с рецидивирующими и рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями (CARLOTTA01)

Критерии включения:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет
• Письменное информированное согласие субъекта
• Способен и желает придерживаться протокола испытания
• Состояние производительности ECOG 0-2

• Либо множественная миелома (ММ):

  1. рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум 2 линий лечения, включая IMiD, ингибитор протеасом и антитело к CD38 или антитело к CD319 (SLAMF7; элотузумаб) И
  2. не подходит для лечения по другой схеме, доступной в соответствии с местными стандартами лечения и известной клинической эффективностью по усмотрению исследователя, предварительное лечение другими иммунотерапевтическими препаратами, нацеленными на BCMA (включая антитела, взаимодействующие с Т-клетками, CAR Т-клетки и иммуноконъюгаты антитело-лекарственное средство) разрешено И

  3. поддающееся измерению заболевание, определяемое содержанием М-белка в сыворотке ≥ 10 г/л ИЛИ содержанием М-белка в моче ≥ 200 мг/24 ч ИЛИ содержанием свободных легких цепей в сыворотке > 100 мг/л вовлеченных СЛЦ и аномальным соотношением свободных легких цепей в сыворотке

     ИЛИ

     Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ):

  4. Рецидив после или рефрактерность к стандартной лечебной терапии (например, R-CHOP) и рефрактерность по крайней мере к одному курсу стандартной спасительной химиотерапии ИЛИ
  5. Рецидив в течение одного года после высокодозной химиотерапии и поддержки аутологичными стволовыми клетками ИЛИ

  6. Рецидив после аллогенной трансплантации стволовых клеток или одобренной терапии анти-CD19 CAR T-клетками.

     И (применимо ко всем пациентам с ДВККЛ)

  7. Не иметь права на лечение по другой схеме, доступной в соответствии с местными стандартами медицинской помощи и известной как обеспечивающая клиническую пользу. Это включает, но не ограничивается, направленную против CD19 терапию CAR T-клетками с одобренными конструкциями И (применимо ко всем пациентам с DLBCL)
  8. Поддающееся измерению заболевание по критериям Лугано

• Адекватная функция органа определяется как:

  1. Нейтрофилы ≥ 0,5 Gpt/л и тромбоциты ≥ 50 Gpt/л (за исключением субтотальной инфильтрации костного мозга лежащим в основе злокачественным новообразованием)
  2. Лимфоциты ≥ 0,1 Gpt/л
  3. ALAT и ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Билирубин ≤ 1,5x ВГН
  5. Креатинин ≤ 1,5x ВГН
  6. Адекватная функция сердца, т.е. ФВ ЛЖ ≥ 50%, без серьезных клапанных аномалий или дискинезий
• Женщина детородного возраста* может быть включена в исследование при условии, что у нее отрицательный результат теста на беременность при скрининге и она регулярно использует высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (требуется индекс Перла ≤ 1), что приводит к низкой частоте неудач (например, гормональная контрацепция, внутриматочная спираль, полное половое воздержание или стерилизация). Пациенты мужского пола также должны практиковать высокоэффективный метод контроля над рождаемостью и не должны стать отцами по крайней мере до 12 месяцев после инфузии CAR Т-клеток.

Критерий исключения:

• Любое поражение ЦНС из-за основного заболевания
• Судороги или цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние в анамнезе в течение последних 12 месяцев
• Любое аутоиммунное заболевание ЦНС в анамнезе (например, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, неврит зрительного нерва)
• Текущие неврологические состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск нейротоксичности или ухудшить оценку нейротоксичности, связанной с CAR.
• Неадекватная функция легких (т. потребность в постоянной кислородной поддержке)
• Пациенты на гемодиализе
• Любые противопоказания к применению флударабина и/или циклофосфамида, как указано в ОХЛП.
• Любое другое активное злокачественное новообразование, требующее активного лечения или препятствующее оценке первичных или вторичных конечных точек исследования, разрешена адъювантная гормональная терапия.
• Положительный результат на иммуноглобулин против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Вирус активного или хронического инфекционного гепатита В (ВГВ) и С (ВГС), если серологические исследования не подтверждают элиминацию инфекции (т. ПЦР неопределяемая вирусная нагрузка для гепатита)
• Активная инфекция SARS-CoV2 или инфекция SARS-CoV2 в анамнезе в течение последних 3 месяцев или активный длительный синдром COVID
• Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, определяемые как инфекции, требующие стационарного и/или внутривенного лечения. антимикробная обработка*
• Активная болезнь «трансплантат против хозяина», определяемая как активные симптомы РТПХ или продолжающееся иммуносупрессивное лечение или профилактика в течение последних 30 дней до применения MDC-CAR-BCMA001.
• Психологические расстройства, злоупотребление наркотиками или любое другое состояние, которое может значительно ухудшить способность пациента соблюдать протокол исследования.
• Пациенты, состояние которых, как ожидается, ухудшится в течение времени, необходимого для изготовления MDC-CAR-BCMA001, несмотря на промежуточную терапию, по мнению исследователя, включая
• Любое состояние, требующее системного лечения иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, стероиды, превышающие 20 мг преднизолона в день)
• Любое противоопухолевое лечение в течение 7 дней до лейкафереза ​​или в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от начала лимфодеплетирующей химиотерапии (паллиативная лучевая терапия поражений, не являющихся существенными для оценки ответа, разрешена без минимального периода вымывания) )
• Любая исследуемая терапия в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до афереза ​​или начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
• История аллергических реакций на любое лекарство или его ингредиенты / примеси, которые должны быть предоставлены в рамках этого исследования в соответствии с протоколом *
• Получение живых вакцин в течение 2 недель до лейкафереза ​​и начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
• Беременные или кормящие женщины. Грудное вскармливание следует прекратить до начала и во время лечения, а также в течение как минимум 3 месяцев после окончания лечения.

• Женщины детородного возраста, за исключением женщин, отвечающих следующим критериям:

  1. постменопаузальный период (естественная аменорея в течение 12 месяцев или аменорея в течение 6 месяцев с уровнем ФСГ в сыворотке > 40 ЕД/мл)
  2. послеоперационный (через 6 недель после двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее)
  3. регулярное и правильное использование метода контрацепции с индексом Перля < 1% в год
  4. половое воздержание
  5. Вазэктомия партнера
• Известная из анамнеза повышенная чувствительность к одному из используемых препаратов или их ингредиентам или к препаратам с аналогичной химической структурой.
• Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании (в том числе в течение последних 4 недель перед включением)
• Зависимости или другие заболевания, которые не позволяют заинтересованному лицу оценить характер и объем клинического исследования и его возможные последствия.
• Признаки того, что субъект вряд ли будет придерживаться протокола (например, несоблюдение).