Een fase I-onderzoek om de veiligheid en de maximaal getolereerde dosis vast te stellen van autologe BCMA-gerichte CAR-T-cellen met hoge affiniteit bij patiënten met recidiverende en refractaire B-cel-maligniteiten (CARLOTTA01)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de proefpersoon
• In staat en bereid zich te houden aan het proefprotocol
• ECOG-prestatiestatus 0-2

• Ofwel Multipel Myeloom (MM):

  1. recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 2 behandelingslijnen waaronder een IMiD, een proteasoomremmer en een anti-CD38 antilichaam of anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab) antilichaam EN
  2. niet in aanmerking komen voor behandeling met een ander regime dat beschikbaar is volgens de lokale zorgstandaard en waarvan bekend is dat het klinisch voordeel oplevert volgens het oordeel van de onderzoeker, voorafgaande behandeling met andere BCMA-gerichte immunotherapieën (waaronder T-cel-aantrekkende antilichamen, CAR T-cellen en antilichaam-geneesmiddel immunoconjugaten) is toegestaan ​​EN

  3. meetbare ziekte gedefinieerd door serum M-proteïne ≥ 10 g/l OF urine M-proteïne ≥ 200 mg/24u OF serumvrije lichte keten > 100 mg/l betrokken FLC en abnormale serumvrije lichte ketenverhouding

     OF

     Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL):

  4. Teruggevallen na of refractair voor standaard curatieve therapie (zoals R-CHOP) en refractair voor ten minste één kuur standaard salvage-chemotherapie OF
  5. Herval binnen een jaar na hooggedoseerde chemotherapie en autologe stamcelondersteuning OF

  6. Teruggevallen na allogene stamceltransplantatie of goedgekeurde anti-CD19 CAR T-celtherapieën.

     EN (van toepassing op alle DLBCL-patiënten)

  7. Kom niet in aanmerking voor behandeling met een ander regime dat beschikbaar is volgens de lokale zorgstandaard en waarvan bekend is dat het klinisch voordeel oplevert. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, anti-CD19-gerichte CAR-T-celtherapieën met goedgekeurde constructen EN (van toepassing op alle DLBCL-patiënten)
  8. Meetbare ziekte volgens Lugano-criteria

• Adequate orgaanfunctie gedefinieerd als:

  1. Neutrofielen ≥ 0,5 Gpt/l en bloedplaatjes ≥ 50 Gpt/l (tenzij als gevolg van subtotale infiltratie van het beenmerg door onderliggende maligniteit)
  2. Lymfocyten ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT en ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubine ≤ 1,5x ULN
  5. Creatinine ≤ 1,5x ULN
  6. Adequate hartfunctie, d.w.z. LVEF ≥ 50%, geen grote klepafwijkingen of dyskinesieën
• Een vrouw die zwanger kan worden* kan worden ingeschreven op voorwaarde dat ze een negatieve zwangerschapstest heeft bij de screening en routinematig een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruikt (parelindex van ≤ 1 vereist), wat resulteert in een laag percentage mislukkingen (bijv. hormonale anticonceptie, spiraaltje, totale seksuele onthouding of sterilisatie). Mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve methode van anticonceptie toepassen en mogen pas 12 maanden na infusie van CAR T-cellen een kind verwekken.

Uitsluitingscriteria:

• Elke CZS-betrokkenheid door onderliggende ziekte
• Geschiedenis van convulsies of cerebrovasculaire ischemie / bloeding in de afgelopen 12 maanden
• Geschiedenis van een auto-immuun CZS-ziekte (bijv. multiple sclerose, amyotrofische laterale sclerose, optische neuritis)
• Aanhoudende neurologische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker het risico op neurotoxiciteit kunnen verhogen of de beoordeling van CAR-geassocieerde neurotoxiciteit kunnen belemmeren
• Inadequate longfunctie (d.w.z. behoefte aan continue zuurstofondersteuning)
• Patiënten op hemodialyse
• Eventuele contra-indicaties voor fludarabine en/of cyclofosfamide zoals vermeld in de SmPC
• Elke andere actieve maligniteit die actieve behandeling vereist of die de beoordeling van primaire of secundaire onderzoekseindpunten verstoort, is adjuvante hormonale therapie toegestaan
• Positiviteit voor anti-humaan immunodeficiëntievirus (HIV) immunoglobuline
• Actief of chronisch infectieus hepatitis B- (HBV)- en C-virus (HCV), tenzij serologisch aangetoond dat de infectie is verdwenen (d.w.z. PCR niet-detecteerbare virale lading voor hepatitis)
• Actieve infectie met SARS-CoV2 of geschiedenis van SARS-CoV2-infectie in de afgelopen 3 maanden of actief lang COVID-syndroom
• Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties gedefinieerd als infecties waarvoor intramurale en/of i.v. antimicrobiële behandeling*
• Actieve graft-versus-hostziekte gedefinieerd als actieve symptomen van GvHD of lopende immunosuppressieve behandeling of profylaxe binnen de laatste 30 dagen voorafgaand aan de toepassing van MDC-CAR-BCMA001
• Psychische stoornissen, drugsmisbruik of enige andere aandoening die het vermogen van een patiënt om zich aan het onderzoeksprotocol te houden aanzienlijk kan aantasten
• Patiënten van wie wordt verwacht dat ze verslechteren gedurende de tijd die nodig is voor de productie van MDC-CAR-BCMA001, ondanks overbruggingstherapie, naar de mening van de onderzoeker, waaronder
• Elke aandoening die systemische behandeling met immunosuppressiva vereist (inclusief maar niet beperkt tot steroïden van meer dan 20 mg prednisolon per dag)
• Elke antineoplastische behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese of binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (wat korter is) na de start van lymfodepletiechemotherapie (palliatieve radiotherapie voor laesies die niet essentieel zijn voor responsbeoordeling is toegestaan ​​zonder een minimale wash-outperiode )
• Elke onderzoekstherapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (wat korter is) voorafgaand aan aferese of het begin van chemotherapie voor lymfodepletie
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op een geneesmiddel of zijn ingrediënten/onzuiverheden die volgens het protocol zullen worden toegediend als onderdeel van deze studie*
• Ontvangst van levende vaccins binnen 2 weken voorafgaand aan leukaferese en start van lymfodepletiechemotherapie
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Borstvoeding moet worden gestaakt voor aanvang van en tijdens de behandeling en moet worden gestaakt gedurende ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden, behalve vrouwen die aan de volgende criteria voldoen:

  1. postmenopauzale (12 maanden natuurlijke amenorroe of 6 maanden amenorroe met serum FSH > 40 E/ml)
  2. postoperatief (6 weken na bilaterale ovarectomie met of zonder hysterectomie)
  3. regelmatig en correct gebruik van een anticonceptiemethode met een Pearl Index < 1% per jaar
  4. seksuele onthouding
  5. Vasectomie van de partner
• Overgevoeligheid bekend uit de medische geschiedenis voor een van de gebruikte geneesmiddelen of hun ingrediënten of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur
• Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek (inclusief in de laatste 4 weken vóór opname)
• Verslavingen of andere ziekten waardoor de betrokkene de aard en omvang van de klinische proef en de mogelijke gevolgen ervan niet kan inschatten
• Aanwijzingen dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon zich aan het protocol houdt (bijv. niet-naleving).