Un ensayo de fase I para establecer la seguridad y la dosis máxima tolerada de células T CAR dirigidas a BCMA autólogas de alta afinidad en pacientes con neoplasias malignas de células B en recaída y refractarias (CARLOTTA01)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
• Consentimiento informado por escrito del sujeto
• Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo del ensayo.
• Estado funcional ECOG 0-2

• O Mieloma Múltiple (MM):

  1. enfermedad recidivante o refractaria después de al menos 2 líneas de tratamiento, incluido un IMiD, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 o anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab) Y
  2. no elegible para el tratamiento con otro régimen disponible de acuerdo con el estándar de atención local y que se sabe que otorga un beneficio clínico según el criterio del investigador, tratamiento previo con otras inmunoterapias dirigidas a BCMA (incluidos los anticuerpos contra células T, células T CAR e inmunoconjugados anticuerpo-fármaco) está permitido Y

  3. enfermedad medible definida por proteína M en suero ≥ 10 g/l O proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h O cadena ligera libre en suero > 100 mg/l de CLL involucradas y relación de cadena ligera libre en suero anormal

     O

     Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL):

  4. Recaído después o refractario a la terapia curativa estándar (como R-CHOP) y refractario a al menos un curso de quimioterapia de rescate estándar O
  5. Recayó dentro de un año después de la quimioterapia de dosis alta y el apoyo de células madre autólogas O

  6. Recaída después de un alotrasplante de células madre o terapias de células T con CAR anti-CD19 aprobadas.

     Y (aplicable a todos los pacientes con DLBCL)

  7. No ser elegible para el tratamiento con otro régimen disponible de acuerdo con el estándar de atención local y que se sabe que confiere un beneficio clínico. Esto incluye, entre otros, terapias de células T con CAR dirigidas contra CD19 con construcciones aprobadas Y (aplicable a todos los pacientes con DLBCL)
  8. Enfermedad medible según los criterios de Lugano

• Función adecuada del órgano definida como:

  1. Neutrófilos ≥ 0,5 Gpt/l y Plaquetas ≥ 50 Gpt/l (a menos que se deba a una infiltración subtotal de la médula ósea por malignidad subyacente)
  2. Linfocitos ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT y ASAT ≤ 3,0x LSN
  4. Bilirrubina ≤ 1,5x LSN
  5. Creatinina ≤ 1,5x LSN
  6. Función cardíaca adecuada, es decir, FEVI ≥ 50%, sin anomalías valvulares importantes ni discinesias
• Se puede inscribir a una mujer en edad fértil* siempre que tenga una prueba de embarazo negativa en la selección y esté usando de forma rutinaria un método anticonceptivo altamente efectivo (se requiere un índice de perla de ≤ 1) que resulte en una baja tasa de fracaso (p. anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual total o esterilización). Los pacientes varones también deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo y no deben engendrar un hijo al menos hasta 12 meses después de la infusión de células T con CAR.

Criterio de exclusión:

• Cualquier afectación del SNC por enfermedad subyacente
• Antecedentes de convulsiones o isquemia cerebrovascular/hemorragia en los últimos 12 meses
• Antecedentes de cualquier enfermedad autoinmune del SNC (p. esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuritis óptica)
• Condiciones neurológicas en curso que, en opinión del investigador, podrían aumentar el riesgo de neurotoxicidad o afectar la evaluación de la neurotoxicidad asociada a CAR
• Función pulmonar inadecuada (es decir, necesidad de apoyo continuo de oxígeno)
• Pacientes en hemodiálisis
• Cualquier contraindicación para fludarabina y/o ciclofosfamida como se indica en la ficha técnica
• Cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera tratamiento activo o que interfiera con la evaluación de los criterios de valoración primarios o secundarios del ensayo, se permite la terapia hormonal adyuvante
• Positividad para inmunoglobulina anti-virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC) infecciosa activa o crónica, a menos que la serología demuestre la eliminación de la infección (es decir, PCR carga viral indetectable para hepatitis)
• Infección activa con SARS-CoV2 o antecedentes de infección por SARS-CoV2 en los últimos 3 meses o síndrome COVID activo prolongado
• Infecciones bacterianas, víricas o fúngicas no controladas, definidas como infecciones que requieren hospitalización y/o tratamiento i.v. tratamiento antimicrobiano*
• Enfermedad de injerto contra huésped activa definida como síntomas activos de GvHD o tratamiento o profilaxis inmunosupresores en curso dentro de los últimos 30 días antes de la aplicación de MDC-CAR-BCMA001
• Trastornos psicológicos, abuso de drogas o cualquier otra condición que pueda afectar significativamente la capacidad del paciente para cumplir con el protocolo del ensayo.
• Pacientes que se espera que se deterioren durante el tiempo necesario para la fabricación de MDC-CAR-BCMA001 a pesar de la terapia puente en opinión del investigador, incluidos
• Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, esteroides que excedan los 20 mg de prednisolona por día)
• Cualquier tratamiento antineoplásico dentro de los 7 días previos a la leucaféresis o dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) del inicio de la quimioterapia linfodepletora (se permite la radioterapia paliativa de las lesiones que no son esenciales para la evaluación de la respuesta sin un período mínimo de lavado). )
• Cualquier terapia en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la aféresis o el inicio de la quimioterapia que reduce los linfocitos
• Antecedentes de reacciones alérgicas a cualquier fármaco o sus ingredientes/impurezas que se prevea administrar como parte de este ensayo de acuerdo con el protocolo*
• Recepción de vacunas vivas dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis y al inicio de la quimioterapia de depleción de linfocitos
• Mujeres embarazadas o lactantes. La lactancia debe interrumpirse antes del inicio y durante el tratamiento y debe suspenderse durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento.

• Mujeres en edad fértil, excepto mujeres que cumplan con los siguientes criterios:

  1. posmenopáusicas (amenorrea natural de 12 meses o amenorrea de 6 meses con FSH sérica > 40 U/ml)
  2. posoperatorio (6 semanas después de la ovarectomía bilateral con o sin histerectomía)
  3. uso regular y correcto de un método anticonceptivo con un Índice de Pearl < 1% por año
  4. abstinencia sexual
  5. Vasectomia de la pareja
• Hipersensibilidad conocida a partir del historial médico a uno de los medicamentos utilizados o a sus ingredientes o a medicamentos con una estructura química similar
• Participación simultánea en otro ensayo clínico intervencionista (incluso dentro de las últimas 4 semanas antes de la inclusión)
• Adicciones u otras enfermedades que no permitan al interesado valorar la naturaleza y alcance del ensayo clínico y sus posibles consecuencias
• Indicaciones de que es poco probable que el sujeto se adhiera al protocolo (p. ej., falta de cumplimiento).