Uno studio di fase I per stabilire la sicurezza e la dose massima tollerata di cellule CAR-T autologhe ad alta affinità mirate al BCMA in pazienti con neoplasie a cellule B recidivanti e refrattarie (CARLOTTA01)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni
• Consenso informato scritto del soggetto
• In grado e disposto ad aderire al protocollo di prova
• Performance status ECOG 0-2

• Mieloma multiplo (MM):

  1. malattia recidivante o refrattaria dopo almeno 2 linee di trattamento comprendenti un IMiD, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 o anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab) E
  2. non idoneo per il trattamento con altro regime disponibile secondo lo standard di cura locale e noto per conferire beneficio clinico secondo la discrezione dello sperimentatore, precedente trattamento con altre immunoterapie mirate al BCMA (inclusi anticorpi che coinvolgono le cellule T, cellule CAR-T e immunoconiugati anticorpo-farmaco) è consentito AND

  3. malattia misurabile definita da proteina M sierica ≥ 10 g/l OPPURE proteina M urinaria ≥ 200 mg/24h OPPURE catena leggera libera sierica > 100 mg/l di FLC coinvolta e rapporto anomalo di catena leggera libera sierica

     O

     Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL):

  4. Recidivante o refrattario alla terapia curativa standard (come R-CHOP) e refrattario ad almeno un ciclo di chemioterapia di salvataggio standard OPPURE
  5. Recidiva entro un anno dopo chemioterapia ad alte dosi e supporto con cellule staminali autologhe OPPURE

  6. Recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali o terapie con cellule CAR T anti-CD19 approvate.

     AND (applicabile a tutti i pazienti DLBCL)

  7. Non essere idoneo per il trattamento con altri regimi disponibili secondo lo standard di cura locale e noti per conferire benefici clinici. Questo include ma non è limitato alle terapie con cellule CAR-T dirette anti-CD19 con costrutti approvati E (applicabile a tutti i pazienti con DLBCL)
  8. Malattia misurabile secondo i criteri di Lugano

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  1. Neutrofili ≥ 0,5 Gpt/l e piastrine ≥ 50 Gpt/l (a meno che non siano dovuti a infiltrazione subtotale del midollo osseo da parte di un tumore maligno sottostante)
  2. Linfociti ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT e ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubina ≤ 1,5x ULN
  5. Creatinina ≤ 1,5x ULN
  6. Adeguata funzione cardiaca, ad es. LVEF ≥ 50%, nessuna anomalia valvolare maggiore o discinesie
• Una donna in età fertile* può essere arruolata a condizione che abbia un test di gravidanza negativo allo screening e utilizzi abitualmente un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (necessario indice di perla ≤ 1) con conseguente basso tasso di fallimento (ad es. contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale totale o sterilizzazione). I pazienti di sesso maschile devono anche praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace e non devono procreare almeno fino a 12 mesi dopo l'infusione di cellule T CAR

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi coinvolgimento del sistema nervoso centrale per malattia di base
• Storia di convulsioni o ischemia/emorragia cerebrovascolare negli ultimi 12 mesi
• Anamnesi di qualsiasi malattia autoimmune del SNC (ad es. sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, neurite ottica)
• Condizioni neurologiche in corso che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio di neurotossicità o compromettere la valutazione della neurotossicità associata a CAR
• Funzione polmonare inadeguata (es. necessità di un supporto continuo di ossigeno)
• Pazienti in emodialisi
• Eventuali controindicazioni alla fludarabina e/o alla ciclofosfamide come indicato nell'RCP
• Qualsiasi altro tumore maligno attivo che richieda un trattamento attivo o che interferisca con la valutazione degli endpoint primari o secondari dello studio, è consentita la terapia ormonale adiuvante
• Positività per l'immunoglobulina anti-virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Virus dell'epatite infettiva attiva o cronica B (HBV) e C (HCV) a meno che la sierologia non dimostri l'eliminazione dell'infezione (es. PCR carica virale non rilevabile per l'epatite)
• Infezione attiva da SARS-CoV2 o storia di infezione da SARS-CoV2 negli ultimi 3 mesi o sindrome COVID lunga attiva
• Infezioni batteriche, virali o fungine non controllate definite come infezioni che necessitano di ricovero e/o i.v. trattamento antimicrobico*
• Malattia del trapianto contro l'ospite attiva definita come sintomi attivi di GvHD o trattamento immunosoppressivo o profilassi in corso negli ultimi 30 giorni prima dell'applicazione di MDC-CAR-BCMA001
• Disturbi psicologici, abuso di droghe o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere in modo significativo la capacità di un paziente di rispettare il protocollo dello studio
• Pazienti per i quali si prevede un peggioramento durante il tempo necessario per la produzione di MDC-CAR-BCMA001 nonostante la terapia ponte secondo l'opinione dello sperimentatore, inclusi
• Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con farmaci immunosoppressori (inclusi ma non limitati a steroidi superiori a 20 mg di Prednisolone al giorno)
• Qualsiasi trattamento antineoplastico entro 7 giorni prima della leucaferesi o entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva (la radioterapia palliativa per le lesioni non essenziali per la valutazione della risposta è consentita senza un periodo minimo di sospensione) )
• Qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima dell'aferesi o dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva
• Anamnesi di reazioni allergiche a qualsiasi farmaco o suoi ingredienti/impurità previste per essere somministrate nell'ambito di questo studio secondo il protocollo*
• Ricezione di vaccini vivi entro 2 settimane prima della leucaferesi e inizio della chemioterapia linfodepletiva
• Donne incinte o che allattano. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'inizio e durante il trattamento e deve essere interrotto per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento.

• Donne in età fertile, ad eccezione delle donne che soddisfano i seguenti criteri:

  1. post-menopausa (amenorrea naturale di 12 mesi o amenorrea di 6 mesi con FSH sierico > 40 U/ml)
  2. postoperatorio (6 settimane dopo ovarectomia bilaterale con o senza isterectomia)
  3. uso regolare e corretto di un metodo contraccettivo con un Pearl Index < 1% all'anno
  4. astinenza sessuale
  5. Vasectomia del partner
• Ipersensibilità nota dall'anamnesi a uno dei farmaci utilizzati o ai loro ingredienti o a farmaci con una struttura chimica simile
• Partecipazione simultanea a un altro studio clinico interventistico (anche nelle ultime 4 settimane prima dell'inclusione)
• Dipendenze o altre malattie che non consentono all'interessato di valutare la natura e l'entità della sperimentazione clinica e le sue possibili conseguenze
• Indicazioni che è improbabile che il soggetto aderisca al protocollo (ad esempio, mancanza di conformità).