Un essai de phase I visant à établir l'innocuité et la dose maximale tolérée des lymphocytes T CAR autologues de haute affinité ciblant les BCMA chez les patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes et réfractaires (CARLOTTA01)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
• Consentement éclairé écrit du sujet
• Capable et disposé à adhérer au protocole d'essai
• Statut de performance ECOG 0-2

• Soit Myélome Multiple (MM) :

  1. maladie en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de traitement comprenant un IMiD, un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 ou anti-CD319 (SLAMF7 ; Elotuzumab) ET
  2. non éligible pour un traitement avec un autre régime disponible selon les normes de soins locales et connu pour conférer un bénéfice clinique à la discrétion de l'investigateur, traitement antérieur avec d'autres immunothérapies ciblant les BCMA (y compris les anticorps engageant les lymphocytes T, les lymphocytes T CAR et immunoconjugués anticorps-médicament) est autorisé ET

  3. maladie mesurable définie par une protéine M sérique ≥ 10 g/l OU une protéine M urinaire ≥ 200 mg/24h OU une chaîne légère libre sérique > 100 mg/l de FLC impliquée et un rapport anormal des chaînes légères libres sériques

     OU

     Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) :

  4. Rechute après ou réfractaire à un traitement curatif standard (tel que R-CHOP) et réfractaire à au moins un cycle de chimiothérapie de sauvetage standard OU
  5. Rechute dans l'année suivant une chimiothérapie à haute dose et un support de cellules souches autologues OU

  6. Rechute après une allogreffe de cellules souches ou des thérapies anti-CD19 CAR T-cell approuvées.

     ET (applicable à tous les patients DLBCL)

  7. Ne pas être éligible à un traitement avec un autre régime disponible selon les normes de soins locales et connu pour conférer un bénéfice clinique. Cela inclut, mais sans s'y limiter, les thérapies CAR T-cell anti-CD19 avec des constructions approuvées ET (applicable à tous les patients DLBCL)
  8. Maladie mesurable selon les critères de Lugano

• Fonction organique adéquate définie comme :

  1. Neutrophiles ≥ 0,5 Gpt/l et Plaquettes ≥ 50 Gpt/l (sauf en cas d'infiltration subtotale de la moelle osseuse par une tumeur maligne sous-jacente)
  2. Lymphocytes ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT et ASAT ≤ 3,0x LSN
  4. Bilirubine ≤ 1,5x LSN
  5. Créatinine ≤ 1,5x LSN
  6. Fonction cardiaque adéquate, c.-à-d. FEVG ≥ 50 %, pas d'anomalies valvulaires majeures ni de dyskinésies
• Une femme en âge de procréer* peut être inscrite à condition qu'elle ait un test de grossesse négatif lors du dépistage et qu'elle utilise régulièrement une méthode de contraception très efficace (indice de Pearl ≤ 1 requis) entraînant un faible taux d'échec (par ex. contraception hormonale, dispositif intra-utérin, abstinence sexuelle totale ou stérilisation). Les patients de sexe masculin doivent également pratiquer une méthode de contraception très efficace et ne doivent pas engendrer d'enfant au moins 12 mois après la perfusion de cellules CAR T

Critère d'exclusion:

• Toute atteinte du SNC par maladie sous-jacente
• Antécédents de convulsions ou d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire au cours des 12 derniers mois
• Antécédents de toute maladie auto-immune du SNC (par ex. sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, névrite optique)
• Conditions neurologiques en cours qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient augmenter le risque de neurotoxicité ou altérer l'évaluation de la neurotoxicité associée au CAR
• Fonction pulmonaire inadéquate (c.-à-d. besoin d'un apport continu en oxygène)
• Patients sous hémodialyse
• Toute contre-indication à Fludarabine et/ou Cyclophosphamide comme indiqué dans le RCP
• Toute autre tumeur maligne active nécessitant un traitement actif ou interférant avec l'évaluation des critères d'évaluation primaires ou secondaires de l'essai, l'hormonothérapie adjuvante est autorisée
• Positivité pour l'immunoglobuline anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Virus de l'hépatite B (VHB) et C (VHC) infectieux actif ou chronique, à moins que la sérologie ne démontre l'élimination de l'infection (c.-à-d. PCR charge virale indétectable pour l'hépatite)
• Infection active par le SARS-CoV2 ou antécédents d'infection par le SARS-CoV2 au cours des 3 derniers mois ou syndrome COVID long actif
• Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées définies comme des infections nécessitant une hospitalisation et/ou une injection intraveineuse. traitement antimicrobien*
• Maladie active du greffon contre l'hôte définie comme des symptômes actifs de GvHD ou un traitement immunosuppresseur ou une prophylaxie en cours au cours des 30 derniers jours précédant l'application de MDC-CAR-BCMA001
• Troubles psychologiques, toxicomanie ou toute autre condition susceptible d'altérer de manière significative la capacité d'un patient à se conformer au protocole d'essai
• Patients dont l'état de santé est attendu pendant le temps nécessaire à la fabrication du MDC-CAR-BCMA001 malgré un traitement de transition de l'avis de l'investigateur, y compris
• Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des médicaments immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, les stéroïdes dépassant 20 mg de prednisolone par jour)
• Tout traitement antinéoplasique dans les 7 jours précédant la leucaphérèse ou dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (la plus courte des deux) suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive (la radiothérapie palliative des lésions non essentielles à l'évaluation de la réponse est autorisée sans période minimale de sevrage )
• Tout traitement expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant l'aphérèse ou le début de la chimiothérapie lymphodéplétive
• Antécédents de réactions allergiques à tout médicament ou à ses ingrédients/impuretés qu'il est prévu d'administrer dans le cadre de cet essai conformément au protocole*
• Réception de vaccins vivants dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse et le début de la chimiothérapie lymphodéplétive
• Femmes enceintes ou allaitantes. L'allaitement doit être interrompu avant le début et pendant le traitement et doit être interrompu pendant au moins 3 mois après la fin du traitement.

• Femmes en âge de procréer, à l'exception des femmes qui répondent aux critères suivants :

  1. post-ménopausique (12 mois d'aménorrhée naturelle ou 6 mois d'aménorrhée avec FSH sérique > 40 U/ml)
  2. postopératoire (6 semaines après ovarectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie)
  3. utilisation régulière et correcte d'une méthode contraceptive avec un indice de Pearl < 1% par an
  4. abstinence sexuelle
  5. Vasectomie du partenaire
• Hypersensibilité connue par les antécédents médicaux à l'un des médicaments utilisés ou à leurs ingrédients ou à des médicaments de structure chimique similaire
• Participation simultanée à un autre essai clinique interventionnel (y compris dans les 4 dernières semaines avant l'inclusion)
• Addictions ou autres maladies ne permettant pas à la personne concernée d'évaluer la nature et l'étendue de l'essai clinique et ses éventuelles conséquences
• Indications qu'il est peu probable que le sujet adhère au protocole (par exemple, manque de conformité).