Eine Phase-I-Studie zur Ermittlung der Sicherheit und maximal tolerierten Dosis von hochaffinen autologen BCMA-gerichteten CAR-T-Zellen bei Patienten mit rezidivierten und refraktären B-Zell-Malignomen (CARLOTTA01)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden
• Fähigkeit und Bereitschaft, sich an das Studienprotokoll zu halten
• ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Entweder Multiples Myelom (MM):

  1. rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 Behandlungslinien, einschließlich eines IMiD, eines Proteasom-Inhibitors und eines Anti-CD38-Antikörpers oder Anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab)-Antikörpers UND
  2. nicht für eine Behandlung mit einem anderen Regime geeignet, das gemäß dem lokalen Behandlungsstandard verfügbar ist und nach Ermessen des Prüfarztes bekanntermaßen einen klinischen Nutzen bringt, vorherige Behandlung mit anderen BCMA-gerichteten Immuntherapien (einschließlich T-Zell-bindende Antikörper, CAR-T-Zellen). und Antikörper-Wirkstoff-Immunkonjugate) ist erlaubt UND

  3. messbare Krankheit, definiert durch M-Protein im Serum ≥ 10 g/l ODER M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 h ODER freie Leichtkette im Serum > 100 mg/l der beteiligten FLC und anormales Verhältnis der freien Leichtketten im Serum

     ODER

     Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL):

  4. Rückfall nach oder refraktär gegenüber einer kurativen Standardtherapie (wie R-CHOP) und refraktär gegenüber mindestens einem Kurs einer Standard-Salvage-Chemotherapie ODER
  5. Rückfall innerhalb eines Jahres nach Hochdosis-Chemotherapie und Unterstützung autologer Stammzellen ODER

  6. Rückfall nach allogener Stammzelltransplantation oder zugelassenen Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapien.

     UND (gilt für alle DLBCL-Patienten)

  7. Sie sind nicht für eine Behandlung mit einem anderen Regime geeignet, das gemäß dem lokalen Behandlungsstandard verfügbar ist und bekanntermaßen einen klinischen Nutzen bringt. Dies umfasst unter anderem Anti-CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapien mit zugelassenen Konstrukten UND (gilt für alle DLBCL-Patienten)
  8. Messbare Erkrankung nach Lugano-Kriterien

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  1. Neutrophile ≥ 0,5 Gpt/l und Thrombozyten ≥ 50 Gpt/l (außer aufgrund einer subtotalen Infiltration des Knochenmarks durch zugrunde liegende Malignität)
  2. Lymphozyten ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT und ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
  5. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
  6. Ausreichende Herzfunktion, d.h. LVEF ≥ 50 %, keine größeren Klappenanomalien oder Dyskinesien
• Eine Frau im gebärfähigen Alter* kann aufgenommen werden, sofern sie beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest hat und routinemäßig eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwendet (Pearl-Index von ≤ 1 erforderlich), was zu einer niedrigen Ausfallrate führt (z. hormonelle Verhütung, Intrauterinpessar, totale sexuelle Abstinenz oder Sterilisation). Männliche Patienten müssen außerdem eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren und sollten mindestens 12 Monate nach der Infusion von CAR-T-Zellen kein Kind zeugen

Ausschlusskriterien:

• Jegliche ZNS-Beteiligung durch Grunderkrankung
• Vorgeschichte von Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie / Blutung innerhalb der letzten 12 Monate
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung des ZNS (z. Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose, Optikusneuritis)
• Anhaltende neurologische Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko für Neurotoxizität erhöhen oder die Beurteilung der CAR-assoziierten Neurotoxizität beeinträchtigen könnten
• Unzureichende Lungenfunktion (z. Notwendigkeit einer kontinuierlichen Sauerstoffversorgung)
• Patienten unter Hämodialyse
• Jegliche Kontraindikationen für Fludarabin und/oder Cyclophosphamid, wie in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels angegeben
• Bei jeder anderen aktiven Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert oder die die Bewertung der primären oder sekundären Studienendpunkte beeinträchtigt, ist eine adjuvante Hormontherapie zulässig
• Positivität für Anti-Human-Immunschwäche-Virus (HIV)-Immunglobulin
• Aktives oder chronisches infektiöses Hepatitis B (HBV)- und C (HCV)-Virus, es sei denn, die Serologie zeigt eine Abheilung der Infektion (d. h. PCR nicht nachweisbare Viruslast für Hepatitis)
• Aktive Infektion mit SARS-CoV2 oder Vorgeschichte einer SARS-CoV2-Infektion innerhalb der letzten 3 Monate oder aktives langes COVID-Syndrom
• Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, definiert als Infektionen, die eine stationäre und/oder i.v. antimikrobielle Behandlung*
• Aktive Graft-versus-Host-Krankheit, definiert als aktive GvHD-Symptome oder laufende immunsuppressive Behandlung oder Prophylaxe innerhalb der letzten 30 Tage vor der Anwendung von MDC-CAR-BCMA001
• Psychische Störungen, Drogenmissbrauch oder andere Zustände, die die Fähigkeit eines Patienten, das Studienprotokoll einzuhalten, erheblich beeinträchtigen könnten
• Patienten, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes trotz Überbrückungstherapie eine Verschlechterung während der für die Herstellung von MDC-CAR-BCMA001 benötigten Zeit zu erwarten ist
• Jeder Zustand, der eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten erfordert (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide, die 20 mg Prednisolon pro Tag überschreiten)
• Jede antineoplastische Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach Beginn der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion (palliative Strahlentherapie von Läsionen, die für die Beurteilung des Ansprechens nicht wesentlich sind, ist ohne eine minimale Auswaschphase zulässig )
• Jede Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Apherese oder dem Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf ein Medikament oder seine Inhaltsstoffe / Verunreinigungen, die im Rahmen dieser Studie gemäß dem Protokoll verabreicht werden sollen*
• Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese und dem Beginn einer lymphodepletierenden Chemotherapie
• Schwangere oder stillende Frauen. Das Stillen muss vor Beginn und während der Behandlung unterbrochen werden und sollte für mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung unterbrochen werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter, ausgenommen Frauen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. postmenopausal (12 Monate natürliche Amenorrhoe oder 6 Monate Amenorrhoe mit Serum-FSH > 40 U/ml)
  2. postoperativ (6 Wochen nach bilateraler Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie)
  3. regelmäßige und korrekte Anwendung einer Verhütungsmethode mit einem Pearl-Index < 1 % pro Jahr
  4. sexuelle Abstinenz
  5. Vasektomie des Partners
• Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der verwendeten Arzneimittel oder deren Inhaltsstoffe oder gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie (auch innerhalb der letzten 4 Wochen vor Einschluss)
• Suchterkrankungen oder andere Erkrankungen, die es der betroffenen Person nicht erlauben, Art und Umfang der klinischen Prüfung und ihre möglichen Folgen abzuschätzen
• Hinweise darauf, dass der Proband sich wahrscheinlich nicht an das Protokoll halten wird (z. B. mangelnde Compliance).