Fáze I studie ke stanovení bezpečnosti a maximální tolerované dávky vysoce afinitních autologních BCMA cílených CAR T-buněk u pacientů s recidivujícími a refrakterními B-buněčnými malignitami (CARLOTTA01)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• Písemný informovaný souhlas subjektu
• Schopný a ochotný dodržovat zkušební protokol
• Stav výkonu ECOG 0-2

• Buď mnohočetný myelom (MM):

  1. relabující nebo refrakterní onemocnění po alespoň 2 liniích léčby včetně IMiD, inhibitoru proteazomu a protilátky anti-CD38 anti-tibody nebo anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab) A
  2. není způsobilý pro léčbu jiným režimem dostupným podle místního standardu péče a známým, že poskytuje klinický přínos podle uvážení zkoušejícího, předchozí léčba jinými imunoterapiemi cílenými na BCMA (včetně protilátek zabírajících T-buňky, CAR T-buněk a imunokonjugáty protilátka-lék) je povolen A

  3. měřitelné onemocnění definované sérovým M-proteinem ≥ 10 g/l NEBO M-proteinem v moči ≥ 200 mg/24h NEBO sérovým volným lehkým řetězcem > 100 mg/l zúčastněných FLC a abnormálním poměrem volných lehkých řetězců v séru

     NEBO

     Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL):

  4. Relaps po nebo refrakterní na standardní kurativní terapii (jako je R-CHOP) a refrakterní na alespoň jeden cyklus standardní záchranné chemoterapie NEBO
  5. Relaps do jednoho roku po vysokodávkované chemoterapii a podpoře autologních kmenových buněk NEBO

  6. Relaps po alogenní transplantaci kmenových buněk nebo schválených anti-CD19 CAR T-buněčných terapiích.

     A (platí pro všechny pacienty s DLBCL)

  7. Nesmí být způsobilé pro léčbu jiným dostupným režimem v souladu s místním standardem péče, o kterém je známo, že přináší klinický přínos. To zahrnuje, ale není omezeno na anti-CD19 řízené terapie CAR T-buňkami se schválenými konstrukty A (platí pro všechny pacienty s DLBCL)
  8. Měřitelné onemocnění podle luganských kritérií

• Přiměřená funkce orgánů definovaná jako:

  1. Neutrofily ≥ 0,5 Gpt/l a krevní destičky ≥ 50 Gpt/l (pokud nejsou způsobeny subtotální infiltrací kostní dřeně základní maligní chorobou)
  2. Lymfocyty ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALT a ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubin ≤ 1,5x ULN
  5. Kreatinin ≤ 1,5x ULN
  6. Přiměřená srdeční funkce, tj. LVEF ≥ 50 %, žádné závažné chlopenní abnormality nebo dyskineze
• Žena ve fertilním věku* může být zapsána za předpokladu, že má negativní těhotenský test při screeningu a rutinně používá vysoce účinnou metodu antikoncepce (vyžaduje se perlový index ≤ 1), což má za následek nízkou míru selhání (např. hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, úplná sexuální abstinence nebo sterilizace). Pacienti mužského pohlaví musí také praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce a neměli by zplodit dítě alespoň 12 měsíců po infuzi CAR T-buněk.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli postižení CNS základním onemocněním
• Anamnéza záchvatů nebo cerebrovaskulární ischemie/krvácení během posledních 12 měsíců
• Anamnéza jakéhokoli autoimunitního onemocnění CNS (např. roztroušená skleróza, amyotrofická laterální skleróza, oční neuritida)
• Přetrvávající neurologické stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zvýšit riziko neurotoxicity nebo zhoršit hodnocení neurotoxicity spojené s CAR
• Nedostatečná funkce plic (tj. potřeba nepřetržité podpory kyslíku)
• Pacienti na hemodialýze
• Jakékoli kontraindikace fludarabinu a/nebo cyklofosfamidu, jak je uvedeno v SPC
• Jakákoli jiná aktivní malignita vyžadující aktivní léčbu nebo interferující s hodnocením primárních nebo sekundárních cílových ukazatelů studie, adjuvantní hormonální léčba je povolena
• Pozitivita na imunoglobulin proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní nebo chronická infekční hepatitida B (HBV) a C (HCV) virus, pokud sérologie neprokáže vymizení infekce (tj. PCR nedetekovatelná virová zátěž pro hepatitidu)
• Aktivní infekce SARS-CoV2 nebo anamnéza infekce SARS-CoV2 během posledních 3 měsíců nebo aktivní dlouhý COVID syndrom
• Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce definované jako infekce vyžadující hospitalizaci a/nebo i.v. antimikrobiální ošetření*
• Aktivní onemocnění štěpu proti hostiteli definované jako aktivní příznaky GvHD nebo probíhající imunosupresivní léčba nebo profylaxe během posledních 30 dnů před aplikací MDC-CAR-BCMA001
• Psychologické poruchy, zneužívání drog nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl významně zhoršit schopnost pacienta dodržovat zkušební protokol
• Pacienti, u kterých se očekává zhoršení stavu během doby potřebné k výrobě MDC-CAR-BCMA001 navzdory překlenovací terapii podle názoru zkoušejícího, včetně
• Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení na steroidy přesahující 20 mg Predniso-lone denně)
• Jakákoli antineoplastická léčba během 7 dnů před leukaferézou nebo během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od začátku lymfadepleční chemoterapie (paliativní radioterapie na léze, která není nezbytná pro posouzení odpovědi, je povolena bez minimálního vymývacího období )
• Jakákoli hodnocená terapie během 4 týdnů nebo 5 poločasů (co je kratší) před aferézou nebo zahájením lymfodepleční chemoterapie
• Anamnéza alergických reakcí na jakýkoli lék nebo jeho složky / nečistoty, u kterých se předpokládá, že budou podány jako součást této studie podle protokolu*
• Příjem živých vakcín během 2 týdnů před leukaferézou a zahájením lymfodepleční chemoterapie
• Těhotné nebo kojící ženy. Kojení musí být přerušeno před zahájením léčby a v jejím průběhu a mělo by být přerušeno alespoň 3 měsíce po ukončení léčby.

• Ženy ve fertilním věku, kromě žen, které splňují následující kritéria:

  1. postmenopauzální (12 měsíců přirozená amenorea nebo 6 měsíců amenorea se sérovým FSH > 40 U/ml)
  2. pooperační (6 týdnů po bilaterální ovarektomii s nebo bez hysterektomie)
  3. pravidelné a správné používání antikoncepční metody s Pearl indexem < 1 % ročně
  4. sexuální abstinence
  5. Vasektomie partnera
• Hypersenzitivita známá z anamnézy na některý z užívaných léků nebo jejich složky nebo na léky s podobnou chemickou strukturou
• Současná účast v jiné intervenční klinické studii (včetně posledních 4 týdnů před zařazením)
• Závislosti nebo jiné nemoci, které neumožňují dotčené osobě posoudit povahu a rozsah klinického hodnocení a jeho možné následky
• Indikace, že subjekt pravděpodobně nebude dodržovat protokol (např. nedodržování).