Et fase I-forsøg for at etablere sikkerheden og den maksimalt tolererede dosis af autologe BCMA-målrettede CAR T-celler med høj affinitet hos patienter med recidiverende og refraktære B-celle maligniteter (CARLOTTA01)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år
• Forsøgspersonens skriftlige informerede samtykke
• Kan og er villig til at overholde forsøgsprotokollen
• ECOG ydeevne status 0-2

• Enten myelomatose (MM):

  1. recidiverende eller refraktær sygdom efter mindst 2 behandlingslinjer inklusive en IMiD, en proteasomhæmmer og et anti-CD38-antistof eller anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumab) antistof OG
  2. ikke kvalificeret til behandling med andre regimer, der er tilgængelige i henhold til lokal standard for pleje og vides at give klinisk fordel i henhold til investigatorens skøn, forudgående behandling med andre BCMA-målrettede immunterapier (herunder T-celle-engagerende antistoffer, CAR T-celler og antistof-lægemiddel immuno-konjugater) er tilladt OG

  3. målbar sygdom defineret ved serum M-Protein ≥ 10 g/l ELLER urin M-Protein ≥ 200 mg/24 timer ELLER serumfri let kæde > 100 mg/l involveret FLC og unormalt serumfri let kæde-forhold

     ELLER

     Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL):

  4. Tilbagefald efter eller refraktær over for standard kurativ behandling (såsom R-CHOP) og refraktær over for mindst én kur med standard salvage kemoterapi ELLER
  5. Tilbagefald inden for et år efter højdosis kemoterapi og autolog stamcellestøtte ELLER

  6. Tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation eller godkendte anti-CD19 CAR T-cellebehandlinger.

     OG (gælder for alle DLBCL-patienter)

  7. Ikke være berettiget til behandling med et andet regime, der er tilgængeligt i henhold til lokal plejestandard og vides at give kliniske fordele. Dette inkluderer, men er ikke begrænset til, anti-CD19-rettede CAR T-celleterapier med godkendte konstruktioner OG (gælder for alle DLBCL-patienter)
  8. Målbar sygdom i henhold til Lugano kriterier

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

  1. Neutrofiler ≥ 0,5 Gpt/l og blodplader ≥ 50 Gpt/l (medmindre det skyldes subtotal infiltration af knoglemarven ved underliggende malignitet)
  2. Lymfocytter ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT og ASAT ≤ 3,0x ULN
  4. Bilirubin ≤ 1,5x ULN
  5. Kreatinin ≤ 1,5x ULN
  6. Tilstrækkelig hjertefunktion dvs. LVEF ≥ 50 %, ingen større klapabnormaliteter eller dyskinesier
• En kvinde i den fødedygtige alder* kan tilmeldes, forudsat at hun har en negativ graviditetstest ved screeningen og rutinemæssigt bruger en yderst effektiv præventionsmetode (perleindeks på ≤ 1 påkrævet), hvilket resulterer i en lav fejlrate (f.eks. hormonel prævention, intrauterin enhed, total seksuel afholdenhed eller sterilisering). Mandlige patienter skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode og bør ikke få et barn mindst 12 måneder efter infusion af CAR T-celler

Ekskluderingskriterier:

• Enhver CNS-involvering af underliggende sygdom
• Anamnese med anfald eller cerebrovaskulær iskæmi/blødning inden for de sidste 12 måneder
• Anamnese med enhver autoimmun CNS-sygdom (f. multipel sklerose, amy-otrofisk lateral sklerose, optisk neuritis)
• Igangværende neurologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan øge risikoen for neurotoksicitet eller forringe vurderingen af ​​CAR-associeret neurotoksicitet
• Utilstrækkelig lungefunktion (dvs. behov for kontinuerlig iltstøtte)
• Patienter i hæmodialyse
• Eventuelle kontraindikationer for Fludarabin og/eller Cyclophosphamid som angivet i produktresuméet
• Enhver anden aktiv malignitet, der kræver aktiv behandling eller forstyrrer vurderingen af ​​primære eller sekundære forsøgs endepunkter, adjuverende hormonbehandling er tilladt
• Positivitet for anti-humant immundefekt virus (HIV) immunoglobulin
• Aktiv eller kronisk infektiøs hepatitis B (HBV) og C (HCV) virus, medmindre serologi viser clearance af infektion (dvs. PCR ikke-detekterbar virusbelastning for hepatitis)
• Aktiv infektion med SARS-CoV2 eller historie med SARS-CoV2-infektion inden for de seneste 3 måneder eller aktivt langt COVID-syndrom
• Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner defineret som infektioner, der kræver indlæggelse og/eller i.v. antimikrobiel behandling*
• Active Graft versus Host Disease defineret som aktive symptomer på GvHD eller igangværende immunsuppressiv behandling eller profylakse inden for de sidste 30 dage før påføring af MDC-CAR-BCMA001
• Psykologiske lidelser, stofmisbrug eller enhver anden tilstand, der i væsentlig grad kan forringe en patients evne til at overholde forsøgsprotokollen
• Patienter, der forventes at forværres i løbet af den tid, der er nødvendig for at fremstille MDC-CAR-BCMA001 på trods af brobehandling efter investigator, herunder
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, steroider over 20 mg Prednisolon pr. dag)
• Enhver antineoplastisk behandling inden for 7 dage før leukaferese eller inden for 2 uger eller 5 halveringstider (hvad end der er kortere) efter starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi (palliativ strålebehandling til læsioner, der ikke er afgørende for responsvurdering er tilladt uden en minimal udvaskningsperiode )
• Enhver forsøgsbehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider (hvad der end er kortere) før aferese eller starten af ​​lymfodepleterende kemoterapi
• Anamnese med allergiske reaktioner over for ethvert lægemiddel eller dets ingredienser/urenheder, der forventes at blive givet som en del af dette forsøg i henhold til protokollen*
• Modtagelse af levende vacciner inden for 2 uger før leukaferese og start af lymfodepleterende kemoterapi
• Gravide eller ammende kvinder. Amning skal afbrydes før påbegyndelse af og under behandlingen og bør afbrydes i mindst 3 måneder efter endt behandling.

• Kvinder i den fødedygtige alder, undtagen kvinder, der opfylder følgende kriterier:

  1. postmenopausal (12 måneders naturlig amenoré eller 6 måneders amenoré med serum FSH > 40 U/ml)
  2. postoperativt (6 uger efter bilateral ovarektomi med eller uden hysterektomi)
  3. regelmæssig og korrekt brug af en præventionsmetode med et Pearl Index < 1 % om året
  4. seksuel afholdenhed
  5. Vasektomi af partneren
• Overfølsomhed kendt fra sygehistorien over for et af de anvendte lægemidler eller deres ingredienser eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur
• Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg (inklusive inden for de sidste 4 uger før inklusion)
• Afhængighed eller andre sygdomme, der ikke giver den pågældende mulighed for at vurdere arten og omfanget af det kliniske forsøg og dets mulige konsekvenser
• Indikationer på, at forsøgspersonen sandsynligvis ikke vil overholde protokollen (f.eks. manglende overholdelse).