Um estudo de Fase I para estabelecer a segurança e a dose máxima tolerada de células T CAR autólogas de alta afinidade com alvo de BCMA em pacientes com neoplasias de células B recidivantes e refratárias (CARLOTTA01)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos
• Consentimento informado por escrito do sujeito
• Capaz e disposto a aderir ao protocolo do estudo
• Status de desempenho ECOG 0-2

• Ou Mieloma Múltiplo (MM):

  1. doença recidivante ou refratária após pelo menos 2 linhas de tratamento, incluindo um IMiD, um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38 ou anticorpo anti-CD319 (SLAMF7; Elotuzumabe) E
  2. não elegível para tratamento com outro regime disponível de acordo com o padrão local de atendimento e conhecido por conferir benefício clínico de acordo com o critério do investigador, tratamento prévio com outras imunoterapias direcionadas a BCMA (incluindo anticorpos de envolvimento de células T, células T CAR e imunoconjugados anticorpo-droga) é permitido E

  3. doença mensurável definida por proteína M sérica ≥ 10 g/l OU proteína M na urina ≥ 200 mg/24h OU cadeia leve livre sérica > 100 mg/l de FLC envolvida e relação de cadeia leve livre sérica anormal

     OU

     Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL):

  4. Recaída ou refratária à terapia curativa padrão (como R-CHOP) e refratária a pelo menos um ciclo de quimioterapia de resgate padrão OU
  5. Recidiva dentro de um ano após quimioterapia de alta dose e suporte autólogo de células-tronco OU

  6. Recidiva após transplante alogênico de células-tronco ou terapias de células T CAR anti-CD19 aprovadas.

     E (aplicável a todos os pacientes DLBCL)

  7. Não ser elegível para tratamento com outro regime disponível de acordo com o padrão de atendimento local e conhecido por conferir benefício clínico. Isso inclui, mas não está limitado a terapias de células T CAR dirigidas anti-CD19 com construções aprovadas E (aplicável a todos os pacientes DLBCL)
  8. Doença mensurável de acordo com os critérios de Lugano

• Função adequada do órgão definida como:

  1. Neutrófilos ≥ 0,5 Gpt/le Plaquetas ≥ 50 Gpt/l (a menos que devido a infiltração subtotal da medula óssea por malignidade subjacente)
  2. Linfócitos ≥ 0,1 Gpt/l
  3. ALAT e ASAT ≤ 3,0x LSN
  4. Bilirrubina ≤ 1,5x LSN
  5. Creatinina ≤ 1,5x LSN
  6. Função cardíaca adequada, ou seja, FEVE ≥ 50%, sem grandes anormalidades valvares ou discinesias
• Uma mulher em idade fértil* pode ser inscrita desde que tenha um teste de gravidez negativo na triagem e esteja usando rotineiramente um método de controle de natalidade altamente eficaz (índice de pérola de ≤ 1 necessário), resultando em uma baixa taxa de falha (por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino, abstinência sexual total ou esterilização). Pacientes do sexo masculino também devem praticar um método altamente eficaz de controle de natalidade e não devem ter filhos pelo menos até 12 meses após a infusão de células CAR T

Critério de exclusão:

• Qualquer envolvimento do SNC por doença subjacente
• História de convulsão ou isquemia/hemorragia cerebrovascular nos últimos 12 meses
• Histórico de qualquer doença autoimune do SNC (p. esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, neurite óptica)
• Condições neurológicas contínuas que, na opinião do investigador, podem aumentar o risco de neurotoxicidade ou prejudicar a avaliação da neurotoxicidade associada ao CAR
• Função pulmonar inadequada (i.e. necessidade de suporte contínuo de oxigênio)
• Pacientes em hemodiálise
• Quaisquer contra-indicações à Fludarabina e/ou Ciclofosfamida indicadas no RCM
• Qualquer outra malignidade ativa que requeira tratamento ativo ou interfira na avaliação dos desfechos primários ou secundários do estudo, a terapia hormonal adjuvante é permitida
• Positividade para imunoglobulina anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Vírus infeccioso ativo ou crônico da hepatite B (HBV) e C (HCV), a menos que a sorologia demonstre a eliminação da infecção (ou seja, Carga viral indetectável por PCR para hepatite)
• Infecção ativa por SARS-CoV2 ou história de infecção por SARS-CoV2 nos últimos 3 meses ou síndrome de COVID longa ativa
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas, definidas como infecções que requerem internação e/ou administração i.v. tratamento antimicrobiano*
• Doença ativa do enxerto versus hospedeiro definida como sintomas ativos de GvHD ou tratamento imunossupressor em andamento ou profilaxia nos últimos 30 dias antes da aplicação do MDC-CAR-BCMA001
• Distúrbios psicológicos, abuso de drogas ou qualquer outra condição que possa prejudicar significativamente a capacidade do paciente de cumprir o protocolo do estudo
• Pacientes com expectativa de deterioração durante o tempo necessário para a fabricação do MDC-CAR-BCMA001, apesar da terapia de ponte na opinião do investigador, incluindo
• Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico com drogas imunossupressoras (incluindo, mas não se limitando a, esteroides excedendo 20 mg de Prednisona por dia)
• Qualquer tratamento antineoplásico dentro de 7 dias antes da leucaférese ou dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) do início da quimioterapia linfodepletora (radioterapia paliativa para lesões não essenciais para avaliação de resposta é permitida sem um período mínimo de washout )
• Qualquer terapia experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da aférese ou do início da quimioterapia linfodepletora
• Histórico de reações alérgicas a qualquer medicamento ou seus ingredientes/impurezas previstas para serem administradas como parte deste estudo de acordo com o protocolo*
• Recebimento de vacinas vivas dentro de 2 semanas antes da leucaférese e início da quimioterapia linfodepletora
• Mulheres grávidas ou amamentando. A amamentação deve ser descontinuada antes do início e durante o tratamento e deve ser descontinuada por pelo menos 3 meses após o término do tratamento.

• Mulheres com potencial para engravidar, exceto mulheres que atendam aos seguintes critérios:

  1. pós-menopausa (12 meses de amenorreia natural ou 6 meses de amenorreia com FSH sérico > 40 U/ml)
  2. pós-operatório (6 semanas após ovarectomia bilateral com ou sem histerectomia)
  3. uso regular e correto de método contraceptivo com Índice de Pearl < 1% ao ano
  4. abstinência sexual
  5. Vasectomia do parceiro
• Hipersensibilidade conhecida pela história médica a um dos medicamentos utilizados ou seus ingredientes ou a medicamentos com estrutura química semelhante
• Participação simultânea em outro ensaio clínico intervencionista (incluindo nas últimas 4 semanas antes da inclusão)
• Vícios ou outras doenças que não permitem ao interessado avaliar a natureza e extensão do ensaio clínico e suas possíveis consequências
• Indicações de que é improvável que o sujeito adote o protocolo (por exemplo, falta de conformidade).