SGLT2-inhibiittorihoito potilailla, jotka odottavat sepelvaltimon ohitusleikkausta vähentääkseen leikkauksen jälkeistä AF:ää (STENOTYPE)

Tutkimushoidon nimi: Dapagliflotsiini.

Tutkimuksen nimi: SGLT2-estäjän hoito potilailla, jotka odottavat sepelvaltimon ohitusleikkausta leikkauksen jälkeisen eteisvärinän ja munuaisvaurion (STENOTYPE) vähentämiseksi.

Opintokeskukset: Jopa 6 keskusta Ruotsissa ja Tanskassa.

Suunniteltu opintojakso: 2023-2025. Seuraa vuotta 2026 rekisterien kautta.

Kehittämisvaihe. Vaihe IV.

Tavoitteet: Monikeskustutkimuksessa, prospektiivisessa, satunnaistetussa, kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin 10 mg dapagliflotsiinia kerran päivässä ja lumelääkettä leikkauksen jälkeisen eteisvärinän ja munuaisvaurion ehkäisyssä potilailla, joille tehdään sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG).

Metodologia: Tietoisen suostumuksen saatuaan osallistujat satunnaistetaan 1:1-suhteessa saamaan 10 mg dapagliflotsiinia kerran päivässä tai lumelääkettä vähintään 7 päivän ajan odottaessaan suunniteltua CABG:tä.

Aiheiden lukumäärä: 800

Ensisijainen päätetapahtuma: Uusien postoperatiivisen eteisvärinän (AF) ilmaantuvuus.

Toissijaiset päätepisteet:

• Akuutti munuaisvaurio määritellään vähintään 50 %:n nousuksi tai absoluuttiseksi nousuksi 26,5 µmol/L seerumin kreatiniiniarvossa (munuaistautia parantavien globaalien tulosten aste 1 tai korkeampi) ennen kotiutumista (avain toissijainen tulos).
• Eteisvärinän taakka telemetriassa.
• Troponiini-I (CABG:n lopussa ja 6±2, 12±2 tunnin ja 3 päivän kuluttua).
• N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi (CABG:n loppu, 6±2, 12±2 tunnin ja 3 päivän kuluttua).
• Uusi sydämen vajaatoiminta.
• Interleukiini 1 ja 6, tuumorinekroositekijä α, erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini (CABG:n lopussa ja 6±2, 12±2 tunnin ja 3 päivän kuluttua).
• Glykoituneen hemoglobiinin muutos ennen 3 päivää CABG:n jälkeen.
• Sairaalahoidon pituus.
• Tehohoitojakson kesto.
• Aivohalvaus.
• Sairaalakuolleisuus.
• 30 päivän kuolleisuus. Kaikki tapahtumat ratkaisee riippumaton kliininen päätepistekomitea.

Laadunvarmistus (rekisterit). Kaikki Ruotsissa ja Tanskassa CABG:lle saatavat potilaat on rekisteröitävä kansallisiin rekistereihin. Kaikki rekisteritiedot validoidaan rutiininomaisesti osallistujamaissa osana rutiininomaista rekisteritoimintoa. Kohteita seurataan erityisen tutkimusseurantasuunnitelman mukaisesti. Tietojen tarkistukset ovat osa käytettyjä rekistereitä, ja niissä käytetään ennalta määritettyjä sääntöjä alueen ja johdonmukaisuuden varmistamiseksi rekisterin muiden tietokenttien kanssa. Lähdetietojen todentaminen on osa rutiininomaista rekisterin ylläpitoa vertaamalla tietoja potilastietoihin. Yleinen yksimielisyys rekisteritietojen ja potilastietojen välillä on >95 %.

Vakiotoimintamenettelyt: Ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista kaikissa keskuksissa on puhelin-/web-pohjainen aloituskokous, jossa esitellään tutkimus, tutkimusmenettelyt ja dokumentaatio. Ensimmäinen käynti paikan päällä on, kun keskus on ottanut tutkimukseen mukaan potilaita. Tutkimusjakson aikana monitorit ovat säännöllisesti yhteydessä osallistuviin osastoon varmistaakseen, että tutkimus suoritetaan protokollan ja sovellettavien säännösten mukaisesti. Tarkkailijat tarjoavat myös tietoa ja tukea tutkijoille. Tarkkailukäyntien määrää rajoitetaan, ja ellei erityisiä ongelmia ilmene, pääosa seurannasta keskitetään tietokannan tietojen laadun säännöllisillä tarkistuksilla. Lisäksi lokit allekirjoitetuista tietoisista suostumuksista ja AE-lomakkeista lähetetään sponsorille seurantaa varten. Monitorit tarkastelevat lähdedokumentteja varmistaakseen yhdenmukaisuuden CRF:ään tallennettujen tutkimustietojen kanssa riskipohjaisen seurannan mukaisesti. Tutkijoiden ja muun vastuuhenkilön on oltava käytettävissä seurantakäyntien, mahdollisten auditointien ja tarkastusten aikana ja heidän tulee käyttää riittävästi aikaa näihin prosesseihin. Potilaiden rekrytointitila on jatkuva (päivitetään 24 tunnin välein arkisin) ja se on saatavilla kokeiluverkkosivustolla.

Haittavaikutusten ilmoittaminen: Haittavaikutusten rekisteröinti alkaa tietoisen suostumuksen jälkeen ja kun tutkimuslääkitys on annettu ja jatkuu, kunnes potilas lähtee sairaalasta CABG:n jälkeen. Molemmissa hoitoryhmissä käytetään samaa aikarajaa. Potilaita kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkijaan tai sairaanhoitajaan, jos tämän ajanjakson aikana ilmenee haittavaikutuksia.

AE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma potilaalla tai kliinisen tutkimuksen kohteella, jolle on annettu farmaseuttista tuotetta ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voi siis olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki, oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti lääkkeen (tutkimus) käyttöön riippumatta siitä, liittyykö tutkimuslääkkeeseen vai ei.

Lääketieteellisiä tapahtumia, jotka ovat oireita olemassa olevasta sairaudesta ja jotka edustavat kyseisen taudin pahenemista, tai CABG-menettelyä ei määritellä tässä kliinisessä tutkimuksessa haittavaikutuksiksi. Myöskään valinnaiset sairaalahoidot esihoitoa edeltävien tilojen vuoksi eivät ole AE. Haitat, joita ei raportoida, ovat myös ne, jotka on määritelty tutkimuksen päätepisteiksi. IEC arvioi turvallisuuden 100 potilaan jälkeen.

Vakavat haittatapahtumat – SAE:

Vakava haittatapahtuma (SAE) on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma tai vaikutus, joka millä tahansa annoksella: johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämisen, johtaa pysyvään tai merkittävään vammaan tai työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeavuus tai syntymävaikutus, muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma.

Sairaalahoitoa tai pidennystä olemassa olevan sairaalahoitosairauden vuoksi ja jotka edustavat kyseisen sairauden ja CABG-toimenpiteen pahenemista sekä muita tapahtumia, jotka eivät liity tutkimuslääkitykseen, ei raportoida SAE-tapauksina.

Epäilty odottamaton vakava haittavaikutus – SUSAR:

Kaikki vakavat haittatapahtumat (SAE) on arvioitava odottamattomina ja lääkkeisiin liittyvinä vai ei. Odottamattoman haittavaikutuksen määritelmä on haittatapahtuma, jota ei ole dokumentoitu tai raportoitu aikaisemmin.

Jos vastuussa oleva tutkija arvioi SAE:n olevan huumeeseen liittyvää ja odottamatonta, siitä on ilmoitettava viipymättä toimeksiantajalle, joka on vastuussa epäiltyjen vakavien haittavaikutusten ilmoittamisesta sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle. Se, onko reaktio odotettavissa vai ei, arvioidaan valmisteyhteenvedon perusteella.

Vakavuuden arviointi. Kaikkien haittatapahtumien, niin vakavien kuin ei-vakavienkin, osalta tutkijan on arvioitava vakavuus. Suhde tulee luokitella seuraavien määritelmien mukaan.

Lievä: Tietoisuus merkistä tai oireesta, mutta helposti siedetty, eikä se aiheuta häiriöitä päivittäisiin toimiin.

Keskivaikea: Epämukava olo, joka häiritsee päivittäistä toimintaa. Vaikea: Kyvyttömyys suorittaa normaaleja päivittäisiä toimintoja.

Suhde opiskeluun huumeeseen. Tutkija arvioi, liittyykö hänen mielestään haittatapahtuma tutkimushoitoon vai ei. Suhde tulee luokitella seuraavien määritelmien mukaan:

Todennäköinen: haittatapahtuma, joka saattaa johtua lääkkeen käytöstä. Aikasuhde on viitteellinen (esim. vahvistettu haasteen poistamisella). Vaihtoehtoinen selitys on vähemmän todennäköinen, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t).

Mahdollinen: haittatapahtuma, joka saattaa johtua lääkkeen käytöstä. Vaihtoehtoinen selitys, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t), on epäselvä. Suhde ajassa on kohtuullinen; siksi syy-yhteyttä ei voida sulkea pois.

Epätodennäköinen: haittatapahtuma, jolle vaihtoehtoinen selitys on todennäköisempi, esim. samanaikainen lääke(t), samanaikainen sairaus(t) tai aikasuhde viittaa siihen, että syy-yhteys on epätodennäköinen.

Haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien raportointimenettelyt: Tässä tutkimuksessa raportoidaan vain haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat, joita ei pidetä odotettavissa olevina merkkeinä ja oireina ja jotka liittyvät CABG:hen tai tunnettuihin tutkimuslääkkeen sivuvaikutuksiin. Tutkimuksen päätepisteiksi määritellyt tapahtumat (esim. yleiskuolema, aivohalvaus, uusi sydämen vajaatoiminta) ei raportoida haittatapahtumina. Tämä tarkoittaa, että raportoidaan muutkin kliiniset merkit ja oireet, jotka potilas raportoi ja jotka tutkija havaitsee ja jotka ovat tutkijan mielestä odottamattomia suhteessa todelliseen diagnoosiin.

Epäiltyjen aivohalvausten ilmoittamismenettely: Jos vastuussa oleva tutkija arvioi SAE:n olevan lääkkeeseen liittyvä ja odottamaton, tapahtumasta on ilmoitettava toimeksiantajalle yhden työpäivän kuluessa. Dokumentaatio on CIOMS-lomakkeella (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Toimeksiantaja on sitten vastuussa epäiltyjen vakavien haittavaikutusten ilmoittamisesta sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle. Toimeksiantaja on myös vastuussa tiedoista kaikille tutkimukseen osallistuville tutkijoille.

Kuolemaan johtaneesta tai henkeä uhkaavaksi arvioidusta epäilyttävästä vakavasta vakavasta haittavaikutuksesta on ilmoitettava valvontaviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle 7 päivän kuluessa siitä, kun sponsorille on ilmoitettu tapahtumasta. Täydellinen raportti on lähetettävä viranomaisille 15 päivän kuluessa.

Kuolemaan johtamattomasta tai hengenvaarallisesta epäilyttävästä epäilyttävästä haittavaikutuksesta on ilmoitettava sääntelyviranomaisille ja eettiselle toimikunnalle 15 päivän kuluessa siitä, kun sponsorille on ilmoitettu tapahtumasta. Täydellinen raportti on lähetettävä viranomaisille mahdollisimman pian.

Vuosikertomus: Sääntelyviranomaisille ja pyydettäessä eettiselle komitealle toimitetaan vuosittain turvallisuusraportti, joka sisältää yleisen turvallisuuden arvioinnin ja kaikki ilmoitetut epäilyttävät vakavat haittavaikutukset.

Otoskoko: Otoskoko on laskettu aikaisempien tutkimusten perusteella. Oletimme, että postoperatiivisen AF:n ilmaantuvuus oli 22 % kontrolliryhmässä ja 14 % SGLT2-estäjäryhmässä (suhteellinen lasku 36 %). Kun teho on 80 % ja alfa 5 %, vaaditaan yhteensä 361 osallistujaa, jotka suorittavat kokeen molemmissa kahdessa ryhmässä. Keskeyttämisen huomioon ottamiseksi kumpaankin ryhmään jaetaan satunnaisesti 400 osallistujaa.

Tilastollinen analyysi: Kaikki tulokset raportoidaan ja analysoidaan hoitotarkoitusperiaatteen mukaisesti. Perusominaisuudet raportoidaan satunnaistetulla hoidolla ja yleisesti. Jatkuvien muuttujien osalta raportoimme tarpeen mukaan frekvenssin sekä keskiarvon ja keskihajonnan tai mediaanin ja interkvartiilialueen. Binääristen tai kategoristen muuttujien esiintymistiheys ja prosenttiosuus raportoidaan. Mahdollisten puuttuvien arvojen määrä raportoidaan. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden jakauma, mukaan lukien satunnaistettu määrä, seurantaan menetettyjen/poistuneiden potilaiden lukumäärä ja kullakin seurantakäynnillä olevien potilaiden määrä, esitetään yhteenvetona CONSORT-kuvassa.

Binäärituloksissa (mukaan lukien ensisijaiset ja keskeiset toissijaiset päätepisteet) raportoimme tuloksen saaneiden potilaiden lukumäärän ja prosenttiosuuden satunnaistettujen ryhmien mukaan. Riskisuhde ja 95 %:n luottamusväli (CI) lasketaan ja raportoidaan yhdessä khin-neliötestin vastaavan p-arvon kanssa.

Jatkuvien tulosten osalta raportoimme satunnaistettujen ryhmien muutoksen esiintymistiheyden, keskiarvon ja keskivirheen lähtötasosta. Ryhmän ero keskimääräisessä muutoksessa lähtötasosta ja 95 %:n luottamusvälissä arvioidaan käyttämällä lineaarista regressiomallia, joka sisältää lähtötilanteen arvon ja satunnaistetun käsittelyn kovariaatteina mallissa. Jos lähtötilanteen muutoksen todetaan vakavasti rikkovan vaadittua normaalisuusolettamaa, voidaan soveltaa asianmukaista muutosta.

Aika-tapahtumaan liittyvien tulosten osalta tapahtuman saaneiden potilaiden lukumäärä ja kumulatiivinen prosenttiosuus (arvioitu Kaplan-Meier-menetelmällä) raportoidaan satunnaistettujen ryhmien mukaan. Vaarasuhteet ja 95 % CI:t arvioidaan käyttämällä Coxin suhteellista vaaramallia ja p-arvoa, joka on arvioitu log-rank-testillä.

Kaksipuolisia tilastollisia merkitsevyystasoja käytetään 5 % ja kaikki estimaatit esitetään 95 %:n luottamusvälillä.

Tilastollisen analyysin täydelliset yksityiskohdat kuvataan tilastollisessa analyysisuunnitelmassa, joka täytetään ja allekirjoitetaan ennen kuin lopullinen tutkimustietokanta lukitaan ja vapautetaan.

Väliaikainen turvallisuusanalyysi: Enintään kolmen kuukauden kuluttua siitä, kun ensimmäiset 100 potilasta on otettu mukaan, riippumaton päätetoimikunta seuraa tutkimuksen päätepisteitä. Arvioitavia muuttujia ovat kaikki aiheuttava kuolema, AKI, dialyysi, uusi AF, sydämen vajaatoiminta ja diabeettinen ketoasidoosi.

Tutkimuksen ennenaikainen lopettaminen on pakollista, jos jokin hoitostrategioista osoittaa tilastollisesti merkitsevyyttä 0,001 alfan tasolla yllä olevien muuttujien yhdistelmälle.