SGLT2-hämmarebehandling hos patienter som väntar på kranskärlsbypasskirurgi för att minska postoperativ AF (STENOTYPE)

Namn på prövningsbehandling: Dapagliflozin.

Studiens titel: Behandling med SGLT2-hämmare hos patienter som väntar på kranskärlsbypassoperation för att minska postoperativt förmaksflimmer och njurskada (STENOTYPE).

Studiecentra: Upp till 6 center i Sverige och Danmark.

Planerad studieperiod: 2023-2025. Följ upp till 2026 via register.

Utvecklingsfas. Fas IV.

Syfte: I en multicenter, prospektiv, randomiserad, kontrollerad klinisk studie för att jämföra dapagliflozin 10 mg en gång dagligen och placebo för att förebygga postoperativt förmaksflimmer och njurskada hos patienter som genomgår kranskärlsbypasskirurgi (CABG).

Metod: Efter informerat samtycke randomiseras deltagarna i ett 1:1-sätt till dapagliflozin 10 mg en gång dagligen eller placebo i minst 7 dagar i väntan på planerad CABG.

Antal ämnen: 800

Primärt effektmått: Incidens av nyuppstått postoperativt förmaksflimmer (AF).

Sekundära slutpunkter:

• Akut njurskada definieras som minst 50 % ökning eller absolut ökning med 26,5 µmol/L i serumkreatinin (Njursjukdom som förbättrar globala resultat grad 1 eller högre) före utskrivning (viktigt sekundärt resultat).
• Förmaksflimmer belastning på telemetri.
• Troponin-I (slutet av CABG och efter 6±2, 12±2 timmar och 3 dagar).
• N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (slutet av CABG, efter 6±2, 12±2 timmar och 3 dagar).
• Nyuppkommen hjärtsvikt.
• Interleukin 1 och 6, tumörnekrosfaktor α, högkänsligt C-reaktivt protein (slutet av CABG och efter 6±2, 12±2 timmar och 3 dagar).
• Förändring i glykerat hemoglobin från före till 3 dagar efter CABG.
• Längden på sjukhusvistelsen.
• Längd på intensivvårdsavdelning.
• Stroke.
• Dödlighet på sjukhus.
• 30 dagars dödlighet. Alla händelser kommer att bedömas av en oberoende klinisk endpoint-kommitté.

Kvalitetssäkring (register). Det är obligatoriskt att registrera alla patienter som genomgår CABG i Sverige och Danmark i nationella register. Alla registerdata valideras rutinmässigt i de deltagande länderna som en del av rutinmässig registerfunktion. Platserna kommer att övervakas enligt en specifik studieövervakningsplan. Datakontroller är en del av de register som används och använder fördefinierade regler för räckvidd och överensstämmelse med andra datafält i registret. Verifiering av källdata är en del av rutinmässigt registerunderhåll genom att jämföra uppgifterna med journaler. Den övergripande överensstämmelsen mellan registerdata och journaler är >95 % .

Standarddriftsprocedurer: Innan den kliniska prövningen påbörjas kommer alla centra att ha ett telefon-/webbaserat startmöte med presentation av studien, studieprocedurer och dokumentation. Det första besöket på plats kommer att vara när centret har inkluderat några patienter i studien. Under studieperioden kommer monitorerna att ha regelbunden kontakt med de deltagande avdelningarna för att säkerställa att försöket genomförs i enlighet med protokollet och tillämpliga myndighetskrav. Övervakarna kommer också att ge information och stöd till utredarna. Antalet övervakningsbesök kommer att vara begränsat och om det inte uppstår några specifika problem kommer huvuddelen av övervakningen att centraliseras genom regelbundna kontroller av datakvaliteten i databasen. Dessutom kommer loggar med undertecknade informerade samtycken och AE-formulär att skickas till sponsorn för uppföljning. Övervakarna kommer att granska källdokument för verifiering av överensstämmelse med studiedata som registrerats i CRF enligt riskbaserad övervakning. Utredare och annan ansvarig personal måste finnas tillgängliga under övervakningsbesöken, eventuella revisioner och inspektioner och bör ägna tillräcklig tid åt dessa processer. Patientrekryteringsstatus är kontinuerlig (uppdateras var 24:e timme på vardagar) och kommer att finnas tillgänglig på prövningens webbplats.

Rapportering för biverkningar: Registrering av biverkningar startar efter informerat samtycke och när behandling med studiemedicin har givits och fortsätter tills patienten lämnar sjukhuset efter CABG. Samma tidsgräns kommer att användas i båda behandlingsgrupperna. Patienterna kommer att informeras om att kontakta utredaren eller studiesköterskan om någon oönskad händelse skulle inträffa under denna tidsram.

En AE är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerats en farmaceutisk produkt och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken, symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av en medicinsk (undersöknings)produkt, oavsett om den är relaterad till den medicinska prövningsprodukten eller inte.

Medicinska händelser som är symtom på existerande sjukdom och som representerar en förvärring av den sjukdomen, eller CABG-proceduren definieras inte som biverkningar i denna kliniska prövning. Även elektiva sjukhusinläggningar för tillstånd före behandling är inte biverkningar. Biverkningar som inte ska rapporteras är också de som definieras som studiens effektmått. En IEC kommer att utvärdera säkerheten efter 100 patienter.

Allvarliga biverkningar - SAE:

En allvarlig biverkning (SAE) är varje ogynnsam medicinsk händelse eller effekt som vid vilken dos som helst: leder till död, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse, resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning eller oförmåga, är en medfödd anomali eller födelseeffekt, annan viktig medicinsk händelse.

Sjukhusinläggning eller förlängning för existerande sjukhusinläggningssjukdom och som representerar en förvärring av den sjukdomen och CABG-proceduren samt andra händelser som inte är relaterade till studiemedicinen kommer inte att rapporteras som en SAE.

Misstänkt oväntad allvarlig biverkning - SUSAR:

Alla allvarliga biverkningar (SAE) måste utvärderas oväntade och läkemedelsrelaterade eller inte. Definitionen av en oväntad biverkning är en biverkning som inte har dokumenterats eller rapporterats tidigare.

Om den ansvariga utredaren bedömer att SAE är drogrelaterat och oväntat måste det omedelbart rapporteras till sponsorn, som är ansvarig för att rapportera SUSAR till tillsynsmyndigheterna och den etiska kommittén. Huruvida reaktionen förväntas eller inte kommer att bedömas mot produktresumén.

Bedömning av svårighetsgrad. För alla oönskade händelser, allvarliga såväl som icke allvarliga, ska utredaren göra en bedömning av svårighetsgraden. Förhållande bör klassificeras enligt följande definitioner.

Mild: Medvetenhet om tecken eller symtom, men tolereras lätt och orsakar ingen störning av dagliga aktiviteter.

Måttlig: tillräckligt obehag för att störa dagliga aktiviteter. Allvarlig: Oförmåga att utföra normala dagliga aktiviteter.

Förhållande till att studera drog. Utredaren kommer att bedöma om, enligt hans/hennes uppfattning, biverkningen är associerad med studiebehandlingen. Förhållande bör klassificeras enligt följande definitioner:

Trolig: En biverkning som kan bero på användningen av läkemedlet. Relationen i tid är suggestiv (t.ex. bekräftas genom dechallenge). En alternativ förklaring är mindre trolig, t.ex. samtidig(a) läkemedel(er), samtidig(a) sjukdom(ar).

Möjligt: ​​En biverkning som kan bero på användningen av läkemedlet. En alternativ förklaring, t.ex. samtidig(a) läkemedel, samtidig(a) sjukdom(ar), är inte avgörande. Förhållandet i tid är rimligt; orsakssambandet kan därför inte uteslutas.

Osannolikt: En biverkning för vilken en alternativ förklaring är mer sannolikt, t.ex. samtidig(a) läkemedel(er), samtidig(a) sjukdom(ar), eller sambandet i tid tyder på att ett orsakssamband är osannolikt.

Rapporteringsprocedurer för biverkningar och allvarliga biverkningar: Endast biverkningar och allvarliga biverkningar som inte anses vara förväntade tecken och symtom och relaterade till CABG eller kända biverkningar från studieläkemedlet kommer att rapporteras i denna studie. Händelser definierade som effektmått i studien (t.ex. dödsfall av alla orsaker, stroke, nystartad hjärtsvikt) kommer inte att rapporteras som biverkningar. Detta innebär att andra kliniska tecken och symtom, som rapporteras av patienten och observeras av utredaren, och enligt utredarens uppfattning är oväntade i förhållande till faktisk diagnos, kommer att rapporteras.

SUSAR-rapporteringsförfarande: Om den ansvariga utredaren bedömer SAE som drogrelaterat och oväntat måste händelsen rapporteras till sponsorn inom en arbetsdag. Dokumentationen kommer att finnas på ett CIOMS-formulär (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsorn ansvarar sedan för att rapportera SUSAR till tillsynsmyndigheterna och etikkommittén. Sponsorn ansvarar också för information till alla inblandade utredare i studien.

En SUSAR som leder till döden eller bedöms som livshotande måste rapporteras till tillsynsmyndigheter och etikkommittén inom 7 dagar efter att sponsorn har underrättats om händelsen. En fullständig rapport måste skickas till myndigheterna inom 15 dagar.

En SUSAR som inte leder till dödsfall eller är livshotande måste rapporteras till tillsynsmyndigheter och etikkommitté inom 15 dagar efter att sponsorn har underrättats om händelsen. En fullständig rapport måste skickas till myndigheterna så snart som möjligt.

Årsrapport: En säkerhetsrapport, inklusive bedömning av den övergripande säkerheten och alla rapporterade SUSARs, kommer att lämnas in årligen till tillsynsmyndigheterna och om så begärs till den etiska kommittén.

Provstorlek: Provstorleken beräknas utifrån tidigare studier. Vi antog en incidens av postoperativ AF på 22% i kontrollgruppen och 14% i SGLT2-hämmargruppen (en 36% relativ minskning). Med en styrka på 80 % och alfa på 5 % krävs totalt 361 deltagare som slutför försöket i var och en av de två grupperna. För att ta hänsyn till avhopp kommer 400 deltagare att slumpmässigt tilldelas var och en av de två grupperna.

Statistisk analys: Alla resultat kommer att rapporteras och analyseras enligt intention-to-treat-principen. Baslinjeegenskaper kommer att rapporteras genom randomiserad behandling och totalt. För kontinuerliga variabler kommer vi att rapportera frekvensen och medelvärdet och standardavvikelsen, eller median och interkvartil, intervall som är lämpligt. För binära eller kategoriska variabler kommer frekvensen och procentsatsen att rapporteras. Antalet saknade värden, om några, kommer att rapporteras. Fördelningen av patienter i försöket, inklusive antalet randomiserade, antalet förlorade vid uppföljning/bortfallande och antalet patienter vid varje uppföljningsbesök kommer att sammanfattas i en CONSORT-siffra.

För binära utfall (inklusive de primära och nyckelsekundära effektmåtten) kommer vi att rapportera antalet och procentandelen patienter med utfallet per randomiserad grupp. En riskkvot och 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas och rapporteras tillsammans med motsvarande p-värde från ett chi-kvadrattest.

För kontinuerliga utfall kommer vi att rapportera frekvens, medelvärde och standardfel för förändringen från baslinjen per randomiserad grupp. Skillnaden mellan gruppskillnaden i genomsnittlig förändring från baslinjen och 95 % KI kommer att uppskattas med hjälp av en linjär regressionsmodell inklusive baslinjevärdet och randomiserad behandling som kovariater i modellen. Om förändringen från baslinjen visar sig allvarligt bryta mot det erforderliga antagandet om normalitet kan en lämplig transformation tillämpas.

För utfall från tid till händelse kommer antalet patienter med händelsen och den kumulativa procentandelen (uppskattad med Kaplan-Meier-metoden) att rapporteras per randomiserad grupp. Hazard ratios och 95% CIs kommer att uppskattas med hjälp av en Cox proportional hazards-modell och ett p-värde uppskattat med ett log-rank test.

Dubbelsidiga statistiska signifikansnivåer på 5 % kommer att användas och alla uppskattningar kommer att presenteras med 95 % konfidensintervall.

Fullständig detalj av den statistiska analysen kommer att beskrivas i en statistisk analysplan som kommer att fyllas i och undertecknas innan den slutliga studiedatabasen låses och avblindas.

Interimistisk säkerhetsanalys: Högst tre månader efter inkluderingen av de första 100 patienterna kommer en oberoende effektmåttskommitté att övervaka studiens effektmått. Variabler som ska bedömas är dödsfall av alla orsaker, AKI, dialys, nystartad AF, hjärtsvikt och diabetisk ketoacidos.

För tidig avslutning av studien kommer att krävas i händelse av att en av behandlingsstrategierna visar statistisk signifikans på 0,001 alfanivån för sammansättningen av ovanstående variabler.