ЛЕЧЕНИЕ ингибитором SGLT2 у пациентов, ожидающих операции коронарного шунтирования, для уменьшения послеоперационной ФП (STENOTYPE)

Название исследуемого препарата: Дапаглифлозин.

Название исследования: Лечение ингибитором SGLT2 у пациентов, ожидающих операции коронарного шунтирования, для уменьшения послеоперационной фибрилляции предсердий и повреждения почек (СТЕНОТИП).

Учебные центры: до 6 центров в Швеции и Дании.

Планируемый период обучения: 2023-2025 гг. Следите до 2026 года через реестры.

Фаза развития. Фаза IV.

Цели: в многоцентровом проспективном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании сравнить дапаглифлозин в дозе 10 мг один раз в сутки и плацебо в профилактике послеоперационной фибрилляции предсердий и повреждения почек у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Методология. После получения информированного согласия участников рандомизируют в соотношении 1:1 для получения дапаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки или плацебо в течение как минимум 7 дней в ожидании планового АКШ.

Количество предметов: 800

Первичная конечная точка: частота новых случаев послеоперационной фибрилляции предсердий (ФП).

Вторичные конечные точки:

• Острая почечная недостаточность, определяемая как увеличение уровня креатинина в сыворотке не менее чем на 50 % или абсолютное повышение на 26,5 мкмоль/л (оценка общих результатов по улучшению состояния почек 1 или выше) перед выпиской (ключевой вторичный исход).
• Бремя мерцательной аритмии по телеметрии.
• Тропонин-I (конец КШ, через 6±2, 12±2 ч и 3 сут).
• N-концевой натрийуретический пептид про-В-типа (конец КШ, через 6±2, 12±2 часа и 3 дня).
• Новый приступ сердечной недостаточности.
• Интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли α, высокочувствительный С-реактивный белок (конец КШ, а также через 6±2, 12±2 ч и 3 сут).
• Изменение гликированного гемоглобина по сравнению с 3 днями после АКШ.
• Продолжительность пребывания в больнице.
• Длительность пребывания в отделении интенсивной терапии.
• Гладить.
• Госпитальная летальность.
• 30-дневная смертность. Все события будут оцениваться независимым комитетом по клиническим конечным точкам.

Обеспечение качества (реестры). Регистрация всех пациентов, перенесших АКШ в Швеции и Дании, обязательна в национальных регистрах. Все данные реестра регулярно проверяются в странах-участницах в рамках обычной работы реестра. Участки будут контролироваться в соответствии с конкретным планом мониторинга исследования. Проверки данных являются частью используемых реестров и используют предопределенные правила для диапазона и согласованности с другими полями данных в реестре. Проверка исходных данных является частью обычного ведения реестра путем сравнения данных с медицинскими записями. Общее соответствие между данными реестра и медицинскими записями составляет >95%.

Стандартные операционные процедуры. Перед началом клинического испытания все центры проведут стартовое совещание по телефону/через Интернет с презентацией исследования, процедур исследования и документации. Первый визит на место состоится, когда центр включит в исследование несколько пациентов. В течение периода исследования наблюдатели будут регулярно контактировать с участвующими отделами, чтобы гарантировать, что исследование проводится в соответствии с протоколом и применимыми нормативными требованиями. Наблюдатели также будут предоставлять информацию и поддержку следователям. Количество посещений для мониторинга будет ограничено, и если не возникнет особых проблем, основная часть мониторинга будет централизована путем регулярных проверок качества данных в базе данных. Кроме того, журналы подписанных информированных согласий и формы AE будут отправлены спонсору для последующего наблюдения. Наблюдатели рассмотрят исходные документы для проверки их соответствия данным исследования, записанным в CRF, в соответствии с мониторингом на основе рисков. Следователи и другой ответственный персонал должны быть доступны во время контрольных посещений, возможных аудитов и инспекций и должны уделять этим процессам достаточно времени. Статус набора пациентов является непрерывным (обновляется каждые 24 часа в будние дни) и будет доступен на веб-сайте исследования.

Отчетность о нежелательных явлениях. Регистрация нежелательных явлений начнется после получения информированного согласия и после начала лечения исследуемым лекарственным средством и будет продолжаться до тех пор, пока пациент не покинет больницу после АКШ. Один и тот же предел времени будет использоваться в обеих группах лечения. Пациенты будут проинформированы о необходимости связаться с исследователем или медсестрой-исследователем, если какое-либо нежелательное явление возникнет в течение этого периода времени.

НЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. Следовательно, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком, симптомом или заболеванием, временно связанным с применением лекарственного (исследуемого) продукта, независимо от того, связан ли он с исследуемым лекарственным средством или нет.

Медицинские проявления, которые являются симптомами существующего заболевания и которые действительно представляют собой обострение этого заболевания, или процедура АКШ не определяются как НЯ в этом клиническом исследовании. Кроме того, плановая госпитализация в связи с состоянием до лечения не является НЯ. НЯ, о которых не следует сообщать, также определяются как конечные точки исследования. IEC будет оценивать безопасность после 100 пациентов.

Серьезные нежелательные явления — СНЯ:

Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) является любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе: приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации пациента, приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, является врожденным аномалия или врожденный эффект, другое важное медицинское событие.

Госпитализация или ее продление по поводу существующей госпитализации в стационаре, которые представляют собой обострение этого заболевания и процедуры АКШ, а также другие события, не связанные с исследуемым препаратом, не будут регистрироваться как СНЯ.

Подозрение на непредвиденную серьезную побочную реакцию - SUSAR:

Все серьезные нежелательные явления (СНЯ) должны быть оценены как неожиданные и связанные с препаратом или нет. Неожиданная побочная реакция определяется как нежелательное явление, которое не было задокументировано или о котором ранее не сообщалось.

Если ответственный исследователь сочтет, что СНЯ связана с лекарством и является неожиданной, о нем необходимо незамедлительно сообщить спонсору, который несет ответственность за сообщение о SUSAR в регулирующие органы и Комитет по этике. Ожидается ли реакция или нет, будет оцениваться по SPC.

Оценка тяжести. Для всех нежелательных явлений, как серьезных, так и несерьезных, исследователь должен провести оценку тяжести. Отношения следует классифицировать в соответствии со следующими определениями.

Легкая: осознание признака или симптома, но легко переносимое и не мешающее повседневной деятельности.

Умеренный: Дискомфорт достаточный, чтобы мешать повседневной деятельности. Тяжелая: неспособность выполнять обычную повседневную деятельность.

Отношение к исследуемому препарату. Исследователь должен решить, связано ли, по его/ее мнению, нежелательное явление с исследуемым лечением. Отношения следует классифицировать в соответствии со следующими определениями:

Вероятный: нежелательное явление, которое может быть связано с применением препарата. Связь во времени наводит на размышления (например, подтверждено отказом). Альтернативное объяснение менее вероятно, т.е. сопутствующие лекарственные препараты, сопутствующие заболевания.

Возможно: нежелательное явление, которое может быть связано с применением препарата. Альтернативное объяснение, например. сопутствующее лекарство (препараты), сопутствующее заболевание (я), неубедительны. Соотношение во времени разумно; следовательно, причинно-следственная связь не может быть исключена.

Маловероятно: нежелательное явление, для которого более вероятно альтернативное объяснение, например, сопутствующий препарат (препараты), сопутствующее заболевание (я) или связь во времени предполагает, что причинно-следственная связь маловероятна.

Процедуры сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях: в этом исследовании будут сообщаться только о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях, которые не считаются признаками и симптомами, ожидаемыми и связанными с КШ, или известными побочными эффектами исследуемого препарата. События, определенные как конечные точки в исследовании (например, смерть от всех причин, инсульт, впервые возникшая сердечная недостаточность) не будут регистрироваться как нежелательные явления. Это означает, что будут сообщены другие клинические признаки и симптомы, о которых сообщил пациент и которые наблюдал исследователь и которые, по мнению исследователя, являются неожиданными по отношению к фактическому диагнозу.

Процедура сообщения SUSAR: Если ответственный исследователь считает, что СНЯ связана с наркотиками и является неожиданным, о событии необходимо сообщить спонсору в течение одного рабочего дня. Документация будет представлена ​​в форме CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Затем спонсор несет ответственность за сообщение о SUSAR в регулирующие органы и комитет по этике. Спонсор также несет ответственность за предоставление информации всем исследователям, участвующим в исследовании.

О SUSAR, приведшем к смерти или признанном опасным для жизни, необходимо сообщить регулирующим органам и комитету по этике в течение 7 дней после того, как спонсор был уведомлен о событии. Полный отчет должен быть отправлен властям в течение 15 дней.

О SUSAR, который не приводит к смерти или представляет угрозу для жизни, необходимо сообщить регулирующим органам и комитету по этике в течение 15 дней после того, как спонсор был уведомлен о событии. Полный отчет должен быть отправлен властям как можно скорее.

Годовой отчет: Отчет о безопасности, включая оценку общей безопасности и всех заявленных SUSAR, будет ежегодно представляться в регулирующие органы и, по запросу, в Комитет по этике.

Размер выборки: Размер выборки рассчитывается на основе предыдущих исследований. Мы предположили, что частота послеоперационной ФП составляет 22% в контрольной группе и 14% в группе ингибитора SGLT2 (относительное снижение на 36%). При мощности 80% и альфе 5% требуется в общей сложности 361 участник, завершивший испытание в каждой из двух групп. Чтобы учесть отсев, 400 участников будут случайным образом распределены в каждую из двух групп.

Статистический анализ: все результаты будут сообщены и проанализированы в соответствии с принципом намерения лечить. Исходные характеристики будут сообщаться по рандомизированному лечению и в целом. Для непрерывных переменных мы будем сообщать частоту и среднее значение и стандартное отклонение или медианный и интерквартильный диапазон в зависимости от ситуации. Для бинарных или категориальных переменных будет сообщаться частота и процент. Количество пропущенных значений, если таковые имеются, будет сообщено. Распределение пациентов в исследовании, включая количество рандомизированных, количество выбывших из-под наблюдения/исключенных и количество пациентов на каждом последующем посещении, будет суммировано в цифре CONSORT.

Для бинарных исходов (включая первичные и ключевые вторичные конечные точки) мы будем сообщать о количестве и проценте пациентов с исходом по рандомизированным группам. Соотношение рисков и 95% доверительный интервал (ДИ) будут рассчитаны и представлены вместе с соответствующим значением p из теста хи-квадрат.

Для непрерывных результатов мы будем сообщать о частоте, среднем значении и стандартной ошибке изменения от исходного уровня по рандомизированной группе. Разница между группами в среднем изменении по сравнению с исходным уровнем и 95% ДИ будет оцениваться с использованием модели линейной регрессии, включающей исходное значение и рандомизированное лечение в качестве ковариант в модели. Если обнаружено, что отклонение от исходного уровня серьезно нарушает требуемое допущение о нормальности, может быть применено соответствующее преобразование.

Для исходов времени до события число пациентов с событием и кумулятивный процент (оцененный с использованием метода Каплана-Мейера) будут сообщаться по рандомизированным группам. Отношения рисков и 95% доверительные интервалы будут оцениваться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, а p-значение оценивается с использованием логарифмического рангового критерия.

Будут использоваться двусторонние уровни статистической значимости 5%, и все оценки будут представлены с доверительными интервалами 95%.

Полная информация о статистическом анализе будет описана в плане статистического анализа, который будет завершен и подписан до того, как окончательный вариант базы данных исследования будет заблокирован и разблокирован.

Промежуточный анализ безопасности. Максимум через три месяца после включения первых 100 пациентов независимый комитет по конечным точкам будет контролировать конечные точки исследования. Переменные, подлежащие оценке, включают смерть от всех причин, ОПП, диализ, впервые возникшую ФП, сердечную недостаточность и диабетический кетоацидоз.

Преждевременное прекращение исследования будет обязательным в том случае, если одна из стратегий лечения продемонстрирует статистическую значимость на уровне 0,001 альфа для комбинации вышеуказанных переменных.