SGLT2-Inhibitor-Behandlung bei Patienten, die auf eine Bypass-Operation der Koronararterien warten, um postoperatives Vorhofflimmern zu reduzieren (STENOTYPE)

Name der Prüfbehandlung: Dapagliflozin.

Titel der Studie: SGLT2-Inhibitor-Behandlung bei Patienten, die auf eine Bypass-Operation der Koronararterien warten, um postoperatives Vorhofflimmern und Nierenschäden zu reduzieren (STENOTYPE).

Studienzentren: Bis zu 6 Zentren in Schweden und Dänemark.

Geplanter Studienzeitraum: 2023-2025. Follow-up bis 2026 über Register.

Entwicklungsphase. Phase IV.

Ziele: In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie zum Vergleich von Dapagliflozin 10 mg einmal täglich und Placebo bei der Vorbeugung von postoperativem Vorhofflimmern und Nierenschäden bei Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterziehen.

Methodik: Nach Einverständniserklärung werden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg einmal täglich oder einem Placebo für mindestens 7 Tage zugeteilt, während sie auf die geplante CABG warten.

Anzahl der Fächer: 800

Primärer Endpunkt: Inzidenz von neu auftretendem postoperativem Vorhofflimmern (AF).

Sekundäre Endpunkte:

• Akute Nierenschädigung definiert als mindestens 50 %iger Anstieg oder absoluter Anstieg des Serumkreatinins um 26,5 µmol/l (Nierenkrankheit verbessernde globale Ergebnisse Grad 1 oder höher) vor der Entlassung (wichtiges sekundäres Ergebnis).
• Belastung der Telemetrie durch Vorhofflimmern.
• Troponin-I (Ende von CABG und nach 6 ± 2, 12 ± 2 Stunden und 3 Tagen).
• N-terminales natriuretisches Pro-B-Typ-Peptid (Ende von CABG, nach 6 ± 2, 12 ± 2 Stunden und 3 Tagen).
• Neu aufgetretene Herzinsuffizienz.
• Interleukin 1 und 6, Tumornekrosefaktor α, hochempfindliches C-reaktives Protein (Ende von CABG und nach 6 ± 2, 12 ± 2 Stunden und 3 Tagen).
• Veränderung des glykierten Hämoglobins von vor bis 3 Tage nach CABG.
• Dauer des Krankenhausaufenthaltes.
• Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation.
• Schlaganfall.
• Sterblichkeit im Krankenhaus.
• 30-Tage-Mortalität. Alle Ereignisse werden von einem unabhängigen Ausschuss für klinische Endpunkte beurteilt.

Qualitätssicherung (Register). Es ist obligatorisch, alle Patienten, die sich in Schweden und Dänemark einer CABG unterziehen, in nationalen Registern zu registrieren. Alle Registerdaten werden in den teilnehmenden Ländern im Rahmen der routinemäßigen Registerfunktion routinemäßig validiert. Die Standorte werden gemäß einem spezifischen Studienüberwachungsplan überwacht. Datenprüfungen sind Teil der verwendeten Register und verwenden vordefinierte Regeln für den Bereich und die Konsistenz mit anderen Datenfeldern im Register. Die Überprüfung der Quelldaten ist Teil der routinemäßigen Registerpflege, indem die Daten mit medizinischen Unterlagen verglichen werden. Die Gesamtübereinstimmung zwischen Registerdaten und Krankenakten beträgt >95 %.

Standardarbeitsanweisungen: Vor Beginn der klinischen Studie finden in allen Zentren eine telefonische/webbasierte Auftaktbesprechung mit einer Präsentation der Studie, der Studienabläufe und der Dokumentation statt. Der erste Besuch vor Ort erfolgt, wenn das Zentrum einige Patienten in die Studie aufgenommen hat. Während des Studienzeitraums stehen die Prüfer in regelmäßigem Kontakt mit den teilnehmenden Abteilungen, um sicherzustellen, dass die Studie in Übereinstimmung mit dem Protokoll und den geltenden behördlichen Anforderungen durchgeführt wird. Die Beobachter werden den Ermittlern auch Informationen und Unterstützung bieten. Die Anzahl der Überwachungsbesuche wird begrenzt sein und sofern keine besonderen Probleme auftreten, wird der Hauptteil der Überwachung durch regelmäßige Überprüfungen der Datenqualität in der Datenbank zentralisiert. Darüber hinaus werden Protokolle der unterzeichneten Einverständniserklärungen und AE-Formulare zur Nachverfolgung an den Sponsor gesendet. Die Monitore überprüfen die Quelldokumente, um die Übereinstimmung mit den im CRF aufgezeichneten Studiendaten gemäß der risikobasierten Überwachung zu überprüfen. Ermittler und anderes verantwortliches Personal müssen während der Überwachungsbesuche, möglichen Audits und Inspektionen verfügbar sein und diesen Prozessen ausreichend Zeit widmen. Der Status der Patientenrekrutierung ist kontinuierlich (wird werktags alle 24 Stunden aktualisiert) und ist auf der Website der Studie verfügbar.

Meldung unerwünschter Ereignisse: Die Registrierung unerwünschter Ereignisse beginnt nach der Einwilligung nach Aufklärung und nach erfolgter Behandlung mit der Studienmedikation und wird fortgesetzt, bis der Patient das Krankenhaus nach der CABG verlässt. In beiden Behandlungsgruppen wird das gleiche Zeitlimit verwendet. Die Patienten werden darüber informiert, dass sie sich an den Prüfarzt oder die Studienkrankenschwester wenden sollen, wenn in diesem Zeitraum ein unerwünschtes Ereignis auftritt.

Ein UE ist jedes unerwünschte medizinische Vorkommnis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein pharmazeutisches Produkt verabreicht wurde und das nicht unbedingt in einem ursächlichen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Verwendung eines Arzneimittels (Prüfpräparats) verbunden ist, unabhängig davon, ob es mit dem Prüfpräparat zusammenhängt oder nicht.

Medizinische Ereignisse, die Symptome einer bestehenden Krankheit sind und eine Verschlimmerung dieser Krankheit oder des CABG-Verfahrens darstellen, werden in dieser klinischen Studie nicht als UE definiert. Auch elektive Krankenhauseinweisungen aufgrund von Erkrankungen vor der Behandlung gelten nicht als unerwünschte Ereignisse. Nicht zu meldende UE sind auch solche, die als Studienendpunkte definiert sind. Eine IEC wird die Sicherheit nach 100 Patienten bewerten.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse – SAE:

Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis oder jede unerwünschte Wirkung, die in jeder Dosis zum Tod führt, lebensbedrohlich ist, einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts bestehender stationärer Patienten erfordert, zu einer dauerhaften oder erheblichen Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit führt, angeboren ist Anomalie oder Geburtseffekt, anderes wichtiges medizinisches Ereignis.

Ein Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung aufgrund einer bestehenden stationären Krankenhausaufenthaltserkrankung, die eine Verschlimmerung dieser Krankheit und des CABG-Verfahrens darstellt, sowie andere Ereignisse, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehen, werden nicht als SUE gemeldet.

Vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung – SUSAR:

Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) müssen als unerwartet und arzneimittelbedingt beurteilt werden oder nicht. Die Definition einer unerwarteten Nebenwirkung ist ein unerwünschtes Ereignis, das nicht früher dokumentiert oder gemeldet wurde.

Wenn der zuständige Prüfer die SUE als arzneimittelbedingt und unerwartet einschätzt, muss sie umgehend dem Sponsor gemeldet werden, der für die Meldung von SUSARs an die Regulierungsbehörden und die Ethikkommission verantwortlich ist. Ob die Reaktion zu erwarten ist oder nicht, wird anhand der SPC beurteilt.

Beurteilung des Schweregrads. Für alle unerwünschten Ereignisse, ob schwerwiegend oder nicht schwerwiegend, muss der Prüfer eine Beurteilung des Schweregrads vornehmen. Beziehungen sollten gemäß den folgenden Definitionen klassifiziert werden.

Leicht: Wahrnehmung von Anzeichen oder Symptomen, aber leicht verträglich und verursacht keine Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten.

Mäßig: Beschwerden, die so groß sind, dass sie die täglichen Aktivitäten beeinträchtigen. Schwerwiegend: Unfähigkeit, normale Alltagsaktivitäten auszuführen.

Beziehung zum Studienmedikament. Der Prüfer wird beurteilen, ob das unerwünschte Ereignis seiner Meinung nach mit der Studienbehandlung zusammenhängt oder nicht. Beziehungen sollten gemäß den folgenden Definitionen klassifiziert werden:

Wahrscheinlich: Ein unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise auf die Einnahme des Arzneimittels zurückzuführen ist. Der zeitliche Zusammenhang ist suggestiv (z.B. bestätigt durch Dechallenge). Eine alternative Erklärung ist weniger wahrscheinlich, z.B. Begleitmedikament(e), Begleiterkrankung(en).

Möglich: Ein unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise auf die Einnahme des Arzneimittels zurückzuführen ist. Eine alternative Erklärung, z.B. Begleitmedikament(e) und Begleiterkrankung(en) ist nicht schlüssig. Das zeitliche Verhältnis ist angemessen; Daher kann ein Kausalzusammenhang nicht ausgeschlossen werden.

Unwahrscheinlich: Ein unerwünschtes Ereignis, für das eine alternative Erklärung wahrscheinlicher ist, z. B. Begleitmedikament(e), Begleiterkrankung(en) oder der zeitliche Zusammenhang, lässt darauf schließen, dass ein kausaler Zusammenhang unwahrscheinlich ist.

Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse: In dieser Studie werden nur unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, die nicht als erwartete Anzeichen und Symptome gelten und mit CABG oder bekannten Nebenwirkungen des Studienmedikaments in Zusammenhang stehen. Als Endpunkte in der Studie definierte Ereignisse (z. B. Gesamttod, Schlaganfall, neu aufgetretene Herzinsuffizienz) werden nicht als unerwünschte Ereignisse gemeldet. Dies bedeutet, dass andere klinische Anzeichen und Symptome, die vom Patienten gemeldet und vom Prüfer beobachtet werden und nach Ansicht des Prüfers im Vergleich zur tatsächlichen Diagnose unerwartet sind, gemeldet werden.

SUSAR-Meldeverfahren: Wenn der verantwortliche Prüfer die SUE als drogenbedingt und unerwartet einschätzt, muss das Ereignis dem Sponsor innerhalb eines Arbeitstages gemeldet werden. Die Dokumentation erfolgt auf einem CIOMS-Formular (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Der Sponsor ist dann dafür verantwortlich, SUSAR den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission zu melden. Der Sponsor ist auch für die Information aller an der Studie beteiligten Prüfer verantwortlich.

Ein SUSAR, der zum Tod führt oder als lebensbedrohlich eingestuft wird, muss den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission innerhalb von 7 Tagen nach Benachrichtigung des Sponsors über das Ereignis gemeldet werden. Innerhalb von 15 Tagen muss ein vollständiger Bericht an die Behörden übermittelt werden.

Ein SUSAR, der nicht zum Tod führt oder lebensbedrohlich ist, muss den Aufsichtsbehörden und der Ethikkommission innerhalb von 15 Tagen nach Benachrichtigung des Sponsors über das Ereignis gemeldet werden. Ein vollständiger Bericht muss schnellstmöglich an die Behörden übermittelt werden.

Jahresbericht: Ein Sicherheitsbericht, einschließlich einer Bewertung der Gesamtsicherheit und aller gemeldeten SUSARs, wird jährlich den Aufsichtsbehörden und auf Anfrage dem Ethikausschuss vorgelegt.

Stichprobengröße: Die Stichprobengröße wird auf der Grundlage früherer Studien berechnet. Wir gingen von einer Inzidenz postoperativen Vorhofflimmerns von 22 % in der Kontrollgruppe und von 14 % in der SGLT2-Inhibitor-Gruppe aus (ein relativer Rückgang um 36 %). Bei einer Power von 80 % und einem Alpha von 5 % sind insgesamt 361 Teilnehmer in jeder der beiden Gruppen erforderlich. Um den Studienabbruch zu berücksichtigen, werden jeder der beiden Gruppen 400 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip zugeteilt.

Statistische Analyse: Alle Ergebnisse werden nach dem Intention-to-Treat-Prinzip gemeldet und analysiert. Die Ausgangsmerkmale werden nach randomisierter Behandlung und insgesamt gemeldet. Für kontinuierliche Variablen geben wir je nach Bedarf die Häufigkeit sowie den Mittelwert und die Standardabweichung bzw. den Median- und Interquartilbereich an. Bei binären oder kategorialen Variablen werden Häufigkeit und Prozentsatz angegeben. Gegebenenfalls wird die Anzahl der fehlenden Werte gemeldet. Die Disposition der Patienten in der Studie, einschließlich der Anzahl der randomisierten Patienten, der Anzahl der zur Nachuntersuchung verlorenen/abgebrochenen Patienten und der Anzahl der Patienten bei jedem Nachuntersuchungsbesuch, wird in einer CONSORT-Zahl zusammengefasst.

Für binäre Ergebnisse (einschließlich der primären und wichtigen sekundären Endpunkte) werden wir die Anzahl und den Prozentsatz der Patienten mit dem Ergebnis nach randomisierter Gruppe angeben. Ein Risikoverhältnis und ein 95 %-Konfidenzintervall (KI) werden berechnet und zusammen mit dem entsprechenden p-Wert aus einem Chi-Quadrat-Test gemeldet.

Für kontinuierliche Ergebnisse werden wir die Häufigkeit, den Mittelwert und den Standardfehler der Änderung gegenüber dem Ausgangswert nach randomisierter Gruppe angeben. Der Unterschied zwischen den Gruppen in der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert und dem 95 %-KI wird mithilfe eines linearen Regressionsmodells geschätzt, das den Ausgangswert und die randomisierte Behandlung als Kovariaten im Modell umfasst. Wenn sich herausstellt, dass die Änderung gegenüber dem Ausgangswert ernsthaft gegen die erforderliche Normalitätsannahme verstößt, kann eine entsprechende Transformation angewendet werden.

Für die Zeit-bis-Ereignis-Ergebnisse werden die Anzahl der Patienten mit dem Ereignis und der kumulative Prozentsatz (geschätzt mit der Kaplan-Meier-Methode) pro randomisierter Gruppe angegeben. Hazard Ratios und 95 %-KIs werden mithilfe eines Cox-Proportional-Hazards-Modells und eines p-Werts mithilfe eines Log-Rank-Tests geschätzt.

Es werden zweiseitige statistische Signifikanzniveaus von 5 % verwendet und alle Schätzungen werden mit 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt.

Alle Einzelheiten der statistischen Analyse werden in einem statistischen Analyseplan beschrieben, der ausgefüllt und unterzeichnet wird, bevor die endgültige Studiendatenbank gesperrt und entblindet wird.

Vorläufige Sicherheitsanalyse: Maximal drei Monate nach Einschluss der ersten 100 Patienten wird ein unabhängiges Endpunktkomitee die Studienendpunkte überwachen. Zu bewertende Variablen sind Gesamttod, AKI, Dialyse, neu aufgetretenes Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz und diabetische Ketoazidose.

Ein vorzeitiger Abbruch der Studie wird angeordnet, wenn eine der Behandlungsstrategien eine statistische Signifikanz auf dem Alpha-Niveau von 0,001 für die Zusammensetzung der oben genannten Variablen aufweist.