SGLT2-hæmmerbehandling hos patienter, der afventer koronararterie-bypass-kirurgi for at reducere postoperativ AF (STENOTYPE)

Navn på forsøgsbehandling: Dapagliflozin.

Undersøgelsens titel: SGLT2-hæmmerbehandling hos patienter, der afventer koronararterie-bypass-operation for at reducere postoperativ atrieflimren og nyreskade (STENOTYPE).

Studiecentre: Op til 6 centre i Sverige og Danmark.

Planlagt studieperiode: 2023-2025. Følg op til 2026 via registre.

Udviklingsfasen. Fase IV.

Formål: I et multicenter, prospektivt, randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg til sammenligning af dapagliflozin 10 mg én gang dagligt og placebo til forebyggelse af postoperativ atrieflimren og nyreskade hos patienter, der gennemgår koronararterie-bypass-kirurgi (CABG).

Metode: Efter informeret samtykke randomiseres deltagerne 1:1 til dapagliflozin 10 mg én gang dagligt eller placebo i mindst 7 dage, mens de afventer planlagt CABG.

Antal fag: 800

Primært endepunkt: Forekomst af nyopstået postoperativ atrieflimren (AF).

Sekundære endepunkter:

• Akut nyreskade defineret som mindst 50 % stigning eller absolut stigning på 26,5 µmol/L i serumkreatinin (nyresygdom, der forbedrer globale resultater grad 1 eller derover) før udskrivelse (nøgle sekundært resultat).
• Atrieflimren belastning på telemetri.
• Troponin-I (slut af CABG og efter 6±2, 12±2 timer og 3 dage).
• N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (slut af CABG efter 6±2, 12±2 timer og 3 dage).
• Nyopstået hjertesvigt.
• Interleukin 1 og 6, tumornekrosefaktor α, højfølsomt C-reaktivt protein (slut af CABG og efter 6±2, 12±2 timer og 3 dage).
• Ændring i glykeret hæmoglobin fra før til 3 dage efter CABG.
• Længde af hospitalsophold.
• Længde af intensivafdelingsophold.
• Slag.
• Dødelighed på hospitalet.
• 30 dages dødelighed. Alle hændelser vil blive bedømt af et uafhængigt klinisk endpoint-udvalg.

Kvalitetssikring (registre). Det er obligatorisk at registrere alle patienter, der gennemgår CABG i Sverige og Danmark i nationale registre. Alle registerdata valideres rutinemæssigt i de deltagende lande som en del af den rutinemæssige registerfunktion. Stederne vil blive overvåget i henhold til en specifik undersøgelsesplan. Datatjek er en del af de anvendte registre og bruger foruddefinerede regler for rækkevidde og overensstemmelse med andre datafelter i registret. Verifikation af kildedata er en del af rutinemæssig registervedligeholdelse ved at sammenligne dataene med lægejournaler. Samlet overensstemmelse mellem registerdata og lægejournaler er >95 %.

Standarddriftsprocedurer: Inden påbegyndelse af det kliniske forsøg vil alle centre have et telefon/web-baseret startmøde med præsentation af undersøgelsen, undersøgelsesprocedurer og dokumentation. Det første besøg på stedet vil være, når centret har inkluderet nogle patienter i undersøgelsen. I løbet af undersøgelsesperioden vil monitorer have regelmæssig kontakt med de deltagende afdelinger for at sikre, at forsøget udføres i overensstemmelse med protokollen og gældende lovkrav. Monitorerne vil også give information og støtte til efterforskeren(e). Antallet af overvågningsbesøg vil være begrænset, og medmindre der ikke opstår specifikke problemer, vil hoveddelen af ​​overvågningen blive centraliseret ved regelmæssig kontrol af datakvaliteten i databasen. Desuden vil logs over underskrevne informerede samtykker og AE-formularer blive sendt til sponsoren til opfølgning. Monitorerne vil gennemgå kildedokumenter for verifikation af overensstemmelse med undersøgelsesdataene registreret i CRF i henhold til risikobaseret overvågning. Efterforskere og andet ansvarligt personale skal være til rådighed under overvågningsbesøg, eventuelle audits og inspektioner og bør afsætte tilstrækkelig tid til disse processer. Patientrekrutteringsstatus er kontinuerlig (opdateres hver 24 timer på hverdage) og vil være tilgængelig på forsøgets hjemmeside.

Indberetning af uønskede hændelser: Registrering af uønskede hændelser starter efter informeret samtykke og når behandling med undersøgelsesmedicin er givet og fortsætter indtil patienten forlader hospitalet efter CABG. Den samme tidsgrænse vil blive brugt i begge behandlingsgrupper. Patienterne vil blive informeret om at kontakte investigator eller undersøgelsessygeplejerske, hvis der skulle opstå en uønsket hændelse inden for denne tidsramme.

En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse i en patient eller klinisk undersøgelsesperson, der administrerer et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel (undersøgelses)produkt, uanset om det er relateret til lægemidlets forsøgsprodukt.

Medicinske hændelser, der er symptomer på eksisterende sygdom, og som repræsenterer en forværring af denne sygdom, eller CABG-proceduren, er ikke defineret som AE'er i dette kliniske forsøg. Heller ikke elektive indlæggelser for præ-behandlingstilstande er ikke AE'er. AE'er, der ikke skal rapporteres, er også dem, der er defineret som undersøgelsens endepunkter. En IEC vil evaluere for sikkerheden efter 100 patienter.

Alvorlige uønskede hændelser - SAE:

En alvorlig uønsket hændelse (SAE) er enhver uønsket medicinsk hændelse eller virkning, der ved enhver dosis: resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlagte patienters hospitalsindlæggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, er en medfødt anomali eller fødselseffekt, anden vigtig medicinsk begivenhed.

Hospitalsindlæggelse eller forlængelse for eksisterende hospitalsindlæggelsessygdom, og som repræsenterer en forværring af denne sygdom og CABG-proceduren samt andre hændelser, der ikke er relateret til undersøgelsesmedicinen, vil ikke blive rapporteret som en SAE.

Formodet uventet alvorlig bivirkning - SUSAR:

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) skal vurderes uventede og lægemiddelrelaterede eller ej. Definitionen af ​​en uventet bivirkning er en bivirkning, som ikke er blevet dokumenteret eller rapporteret tidligere.

Hvis den ansvarlige efterforsker vurderer SAE som værende lægemiddelrelateret og uventet, skal det straks rapporteres til sponsoren, som er ansvarlig for at rapportere SUSAR'er til de regulerende myndigheder og den etiske komité. Om reaktionen forventes eller ej vil blive vurderet i forhold til produktresuméet.

Vurdering af sværhedsgrad. For alle uønskede hændelser, alvorlige såvel som ikke-alvorlige, skal efterforskeren foretage en vurdering af sværhedsgraden. Relationer skal klassificeres i henhold til følgende definitioner.

Mild: Bevidsthed om tegn eller symptom, men tolereres let og forårsager ingen forstyrrelser i daglige aktiviteter.

Moderat: Ubehag nok til at forårsage forstyrrelse af daglige aktiviteter. Alvorlig: Manglende evne til at udføre normale daglige aktiviteter.

Forholdet til at studere stof. Investigator vil vurdere, om den uønskede hændelse efter hans/hendes mening er forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Relationer skal klassificeres efter følgende definitioner:

Sandsynlig: En bivirkning, som kan skyldes brugen af ​​lægemidlet. Forholdet i tid er suggestivt (f.eks. bekræftet ved dechallenge). En alternativ forklaring er mindre sandsynlig, f.eks. samtidig lægemiddel(er), samtidig(e) sygdom(er).

Muligt: ​​En uønsket hændelse, som kan skyldes brugen af ​​lægemidlet. En alternativ forklaring, f.eks. samtidig lægemiddel(er), samtidig(e) sygdom(er), er ikke entydigt. Forholdet i tid er rimeligt; årsagssammenhængen kan derfor ikke udelukkes.

Usandsynligt: ​​En uønsket hændelse, hvor en alternativ forklaring er mere sandsynlig, f.eks. samtidig lægemiddel(er), samtidig(e) sygdom(er), eller sammenhængen i tide tyder på, at en årsagssammenhæng er usandsynlig.

Rapporteringsprocedurer for uønskede hændelser og alvorlige hændelser: Kun uønskede hændelser og alvorlige hændelser, der ikke betragtes som forventede tegn og symptomer og relateret til CABG eller kendte bivirkninger fra undersøgelseslægemidlet, vil blive rapporteret i denne undersøgelse. Hændelser defineret som endepunkter i undersøgelsen (f.eks. dødsfald af alle årsager, slagtilfælde, nyopstået hjertesvigt) vil ikke blive rapporteret som bivirkninger. Det betyder, at andre kliniske tegn og symptomer, som indberettes af patienten og observeres af investigator, og som efter investigators vurdering er uventede i forhold til egentlig diagnose, vil blive rapporteret.

SUSAR-rapporteringsprocedure: Hvis den ansvarlige efterforsker vurderer SAE som værende narkotikarelateret og uventet, skal hændelsen rapporteres til sponsoren inden for en arbejdsdag. Dokumentationen vil være på en CIOMS-formular (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsoren er derefter ansvarlig for at rapportere SUSAR til de regulerende myndigheder og den etiske komité. Sponsoren er også ansvarlig for information til alle involverede efterforskere i undersøgelsen.

En SUSAR, der resulterer i døden eller vurderes som livstruende, skal rapporteres til de regulerende myndigheder og den etiske komité inden for 7 dage efter, at sponsoren er blevet underrettet om begivenheden. En fuldstændig rapport skal sendes til myndighederne inden for 15 dage.

En SUSAR, som ikke resulterer i døden eller er livstruende, skal rapporteres til de regulerende myndigheder og den etiske komité inden for 15 dage efter, at sponsoren er blevet underrettet om begivenheden. En fuldstændig rapport skal sendes til myndighederne så hurtigt som muligt.

Årsrapport: En sikkerhedsrapport, inklusive vurdering af den overordnede sikkerhed og alle rapporterede SUSAR'er, vil blive indsendt årligt til de regulerende myndigheder og, hvis det anmodes om det, til den etiske komité.

Prøvestørrelse: Prøvestørrelse er beregnet på baggrund af tidligere undersøgelser. Vi antog en forekomst af postoperativ AF på 22 % i kontrolgruppen og på 14 % i SGLT2-hæmmergruppen (et 36 % relativt fald). Med en styrke på 80 % og alfa på 5 % kræves der i alt 361 deltagere, der gennemfører forsøget i hver af de to grupper. For at tage højde for frafald vil 400 deltagere blive tilfældigt tildelt hver af de to grupper.

Statistisk analyse: Alle resultater vil blive rapporteret og analyseret efter intention-to-treat princippet. Baseline-karakteristika vil blive rapporteret ved randomiseret behandling og generelt. For kontinuerte variable vil vi rapportere frekvensen og middelværdien og standardafvigelsen, eller median- og interkvartilområdet efter behov. For binære eller kategoriske variable vil frekvensen og procentdelen blive rapporteret. Antallet af manglende værdier, hvis nogen, vil blive rapporteret. Disponeringen af ​​patienter i forsøget, herunder antallet af randomiserede, antal tabt ved opfølgning/afbrudt og antallet af patienter ved hvert opfølgningsbesøg vil blive opsummeret i en CONSORT-tal.

For binære udfald (inklusive de primære og vigtige sekundære endepunkter) vil vi rapportere antallet og procentdelen af ​​patienter med resultatet efter randomiseret gruppe. Et risikoforhold og 95 % konfidensinterval (CI) vil blive beregnet og rapporteret sammen med den tilsvarende p-værdi fra en chi-kvadrat-test.

For kontinuerlige resultater vil vi rapportere hyppigheden, gennemsnittet og standardfejlen for ændringen fra baseline efter randomiseret gruppe. Forskellen mellem gruppeforskellen i gennemsnitlig ændring fra baseline og 95 % CI vil blive estimeret ved hjælp af en lineær regressionsmodel inklusive basislinjeværdien og randomiseret behandling som kovariater i modellen. Hvis ændringen fra baseline viser sig at være en alvorlig overtrædelse af den krævede antagelse om normalitet, kan en passende transformation anvendes.

For tid-til-hændelse udfald vil antallet af patienter med hændelsen og den kumulative procentdel (estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoden) blive rapporteret efter randomiseret gruppe. Hazard ratios og 95 % CI'er vil blive estimeret ved hjælp af en Cox proportional hazards model og en p-værdi estimeret ved hjælp af en log-rank test.

Tosidede statistiske signifikansniveauer på 5 % vil blive brugt, og alle estimater vil blive præsenteret med 95 % konfidensintervaller.

De fulde detaljer om den statistiske analyse vil blive beskrevet i en statistisk analyseplan, som vil blive udfyldt og underskrevet, før den endelige undersøgelsesdatabase låses og afblindes.

Midlertidig sikkerhedsanalyse: Maksimalt tre måneder efter inklusion af de første 100 patienter vil et uafhængigt effektmålsudvalg overvåge undersøgelsens effektmål. Variabler, der skal vurderes, er dødsfald af alle årsager, AKI, dialyse, nyopstået AF, hjertesvigt og diabetisk ketoacidose.

For tidlig afslutning af undersøgelsen vil blive påbudt i tilfælde af, at en af ​​behandlingsstrategierne viser statistisk signifikans på 0,001 alfa-niveauet for sammensætningen af ​​ovenstående variable.