TRATAMIENTO CON INHIBIDOR DE SGLT2 EN PACIENTES EN ESPERA DE CIRUGÍA DE BYPASS DE LA ARTERIA CORONARIA PARA REDUCIR LA FA POSTOPERATORIA (STENOTYPE)

Nombre del tratamiento en investigación: Dapagliflozina.

Título del estudio: TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE SGLT2 EN PACIENTES EN ESPERA DE CIRUGÍA DE BYPASS DE LA ARTERIA CORONARIA PARA REDUCIR LA FIBRILACIÓN AURICULAR Y LA LESIÓN RENAL POSTOPERATORIA (ESTENOTIPO).

Centros de estudio: Hasta 6 centros en Suecia y Dinamarca.

Período de estudio previsto: 2023-2025. Seguimiento hasta 2026 vía registros.

Fase de desarrollo. Fase IV.

Objetivos: En un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado para comparar dapagliflozina 10 mg una vez al día y placebo en la prevención de la fibrilación auricular y la lesión renal posoperatorias en pacientes sometidos a cirugía de derivación arterial coronaria (CABG).

Metodología: Tras el consentimiento informado, los participantes se aleatorizan en una proporción de 1:1 para recibir 10 mg de dapagliflozina una vez al día o placebo durante un mínimo de 7 días mientras esperan la CABG programada.

Número de asignaturas: 800

Criterio de valoración principal: Incidencia de fibrilación auricular (FA) postoperatoria de nueva aparición.

Puntos finales secundarios:

• Insuficiencia renal aguda definida como un aumento de al menos el 50 % o un aumento absoluto de 26,5 µmol/L en la creatinina sérica (Kidney Disease Improving Global Outcomes grado 1 o superior) antes del alta (resultado secundario clave).
• Carga de fibrilación auricular en telemetría.
• Troponina-I (final de CABG y después de 6±2, 12±2 horas y 3 días).
• Péptido natriurético tipo B N-terminal pro (final de CABG, después de 6±2, 12±2 horas y 3 días).
• Insuficiencia cardiaca de nueva aparición.
• Interleucina 1 y 6, factor de necrosis tumoral α, proteína C reactiva de alta sensibilidad (final de CABG y después de 6±2, 12±2 horas y 3 días).
• Cambio en la hemoglobina glucosilada desde antes hasta 3 días después de la CABG.
• Duración de la estancia hospitalaria.
• Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos.
• Ataque.
• Mortalidad hospitalaria.
• Mortalidad a 30 días. Todos los eventos serán adjudicados por un comité de criterio de valoración clínico independiente.

Aseguramiento de la calidad (registros). Es obligatorio registrar a todos los pacientes sometidos a CABG en Suecia y Dinamarca en los registros nacionales. Todos los datos de registro se validan de forma rutinaria en los países participantes como parte de la función de registro de rutina. Los sitios serán monitoreados de acuerdo con un plan de monitoreo de estudio específico. Las verificaciones de datos son parte de los registros utilizados y usan reglas predefinidas para el rango y la consistencia con otros campos de datos en el registro. La verificación de los datos de origen es parte del mantenimiento rutinario del registro mediante la comparación de los datos con los registros médicos. La concordancia general entre los datos del registro y las historias clínicas es >95 %.

Procedimientos operativos estándar: antes de comenzar el ensayo clínico, todos los centros tendrán una reunión de inicio por teléfono/web con la presentación del estudio, los procedimientos del estudio y la documentación. La primera visita en el sitio será cuando el centro haya incluido algunos pacientes en el estudio. Durante el período de estudio, los monitores tendrán contacto regular con los departamentos participantes para garantizar que el ensayo se lleve a cabo de conformidad con el protocolo y los requisitos reglamentarios aplicables. Los monitores también brindarán información y apoyo a los investigadores. El número de visitas de seguimiento será limitado y, a menos que no se produzcan problemas específicos, la parte principal del seguimiento se centralizará mediante comprobaciones periódicas de la calidad de los datos en la base de datos. Además, los registros de los consentimientos informados firmados y los formularios AE se enviarán al patrocinador para su seguimiento. Los monitores revisarán los documentos fuente para verificar la consistencia con los datos del estudio registrados en CRF de acuerdo con el monitoreo basado en riesgos. Los investigadores y otro personal responsable deben estar disponibles durante las visitas de monitoreo, posibles auditorías e inspecciones y deben dedicar suficiente tiempo a estos procesos. El estado de reclutamiento de pacientes es continuo (actualizado cada 24 horas de lunes a viernes) y estará disponible en el sitio web del ensayo.

Informe de eventos adversos: el registro de eventos adversos comenzará después del consentimiento informado y cuando se haya administrado el tratamiento con la medicación del estudio y continuará hasta que el paciente abandone el hospital después de la CABG. Se utilizará el mismo límite de tiempo en ambos grupos de tratamiento. Se informará a los pacientes que se comuniquen con el investigador o la enfermera del estudio si ocurre algún evento adverso durante este período de tiempo.

Un EA es cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un producto medicinal (en investigación), esté o no relacionado con el producto medicinal en investigación.

Los eventos médicos que son síntomas de una enfermedad existente y que representan una exacerbación de esa enfermedad o el procedimiento de CABG no se definen como EA en este ensayo clínico. Las hospitalizaciones electivas por condiciones previas al tratamiento tampoco son EA. Los EA que no deben informarse también son aquellos definidos como puntos finales del estudio. Un IEC evaluará la seguridad después de 100 pacientes.

Eventos Adversos Graves - SAE:

Un acontecimiento adverso grave (SAE) es cualquier suceso o efecto médico adverso que, en cualquier dosis: provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización o la prolongación de la hospitalización de los pacientes hospitalizados existentes, provoca una discapacidad o incapacidad persistente o significativa, es una enfermedad congénita anomalía o efecto de nacimiento, otro evento médico importante.

La hospitalización o prolongación por una enfermedad de hospitalización existente y que represente una exacerbación de esa enfermedad y el procedimiento de CABG, así como otros eventos no relacionados con el medicamento del estudio, no se informarán como SAE.

Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada - SUSAR:

Todos los eventos adversos graves (SAE) deben evaluarse inesperados y relacionados con el medicamento o no. La definición de una reacción adversa inesperada es un evento adverso que no ha sido documentado o informado anteriormente.

Si el investigador responsable considera que el SAE está relacionado con medicamentos e inesperado, debe informarse de inmediato al patrocinador, quien es responsable de informar los SUSAR a las Autoridades Reguladoras y al Comité de Ética. Si la reacción es esperable o no, se evaluará con respecto al SPC.

Evaluación de la gravedad. Para todos los eventos adversos, tanto graves como no graves, el investigador debe realizar una evaluación de la gravedad. La relación debe clasificarse de acuerdo con las siguientes definiciones.

Leve: Conciencia del signo o síntoma, pero se tolera fácilmente y no interfiere con las actividades diarias.

Moderado: Incomodidad suficiente para causar interferencia con las actividades diarias. Grave: Incapacidad para realizar las actividades diarias normales.

Relación con el fármaco del estudio. El investigador juzgará si, en su opinión, el evento adverso está asociado o no con el tratamiento del estudio. La relación debe clasificarse de acuerdo con las siguientes definiciones:

Probable: Un evento adverso, que podría deberse al uso del medicamento. La relación en el tiempo es sugerente (p. confirmado por dechallenge). Una explicación alternativa es menos probable, p. fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s).

Posible: Un evento adverso, que podría deberse al uso del medicamento. Una explicación alternativa, p. fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s), no es concluyente. La relación en el tiempo es razonable; por lo tanto, la relación causal no puede ser excluida.

Improbable: un evento adverso para el cual es más probable una explicación alternativa, por ejemplo, fármaco(s) concomitante(s), enfermedad(es) concomitante(s), o la relación en el tiempo sugiere que es improbable una relación causal.

Procedimientos de notificación de eventos adversos y eventos adversos graves: solo se informarán en este estudio los eventos adversos y los eventos adversos graves que no se consideren signos y síntomas esperados y relacionados con la CABG o efectos secundarios conocidos del fármaco del estudio. Eventos definidos como criterios de valoración en el estudio (p. muerte por todas las causas, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca de nueva aparición) no se informarán como eventos adversos. Esto significa que se informarán otros signos y síntomas clínicos que sean informados por el paciente y observados por el investigador y que, en opinión del investigador, sean inesperados en relación con el diagnóstico real.

Procedimiento de notificación SUSAR: Si el investigador responsable considera que el SAE está relacionado con medicamentos e inesperado, el evento debe ser informado al patrocinador dentro de un día hábil. La documentación estará en un formulario CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). El patrocinador es entonces responsable de informar sobre SUSAR a las autoridades reguladoras y al comité de ética. El patrocinador también es responsable de brindar información a todos los investigadores involucrados en el estudio.

Un SUSAR que resulte en la muerte o se juzgue como una amenaza para la vida debe informarse a las autoridades reguladoras y al comité de ética dentro de los 7 días posteriores a la notificación del evento al patrocinador. Se debe enviar un informe completo a las autoridades en un plazo de 15 días.

Un SUSAR que no cause la muerte o ponga en peligro la vida debe informarse a las autoridades reguladoras y al comité de ética dentro de los 15 días posteriores a la notificación del evento al patrocinador. Se debe enviar un informe completo a las autoridades lo antes posible.

Informe anual: un informe de seguridad, que incluye la evaluación de la seguridad general y todos los SUSAR notificados, se presentará anualmente a las autoridades reguladoras y, si se solicita, al Comité de Ética.

Tamaño de la muestra: El tamaño de la muestra se calcula sobre la base de estudios previos. Asumimos una incidencia de FA postoperatoria del 22% en el grupo control y del 14% en el grupo inhibidor SGLT2 (una disminución relativa del 36%). Con una potencia del 80% y un alfa del 5%, se requiere un total de 361 participantes que completen el ensayo en cada uno de los dos grupos. Para tener en cuenta la deserción, se asignarán aleatoriamente 400 participantes a cada uno de los dos grupos.

Análisis estadístico: todos los resultados se informarán y analizarán de acuerdo con el principio de intención de tratar. Las características iniciales se informarán por tratamiento aleatorizado y en general. Para las variables continuas, informaremos la frecuencia y la media y la desviación estándar, o la mediana y el rango intercuartílico, según corresponda. Para variables binarias o categóricas, se informará la frecuencia y el porcentaje. Se informará el número de valores faltantes, si los hubiere. La disposición de los pacientes en el ensayo, incluido el número aleatorizado, el número perdido durante el seguimiento/retirado y el número de pacientes en cada visita de seguimiento se resumirán en una cifra CONSORT.

Para los resultados binarios (incluidos los criterios de valoración primarios y secundarios clave), informaremos el número y el porcentaje de pacientes con el resultado por grupo aleatorizado. Se calculará e informará un índice de riesgo y un intervalo de confianza (IC) del 95 % junto con el valor p correspondiente de una prueba de chi-cuadrado.

Para los resultados continuos, informaremos la frecuencia, la media y el error estándar del cambio desde el inicio por grupo aleatorizado. La diferencia entre grupos en el cambio medio desde el valor inicial y el IC del 95 % se calculará utilizando un modelo de regresión lineal que incluye el valor inicial y el tratamiento aleatorizado como covariables en el modelo. Si se encuentra que el cambio desde la línea de base viola seriamente la suposición requerida de normalidad, se puede aplicar una transformación apropiada.

Para los resultados de tiempo hasta el evento, el número de pacientes con el evento y el porcentaje acumulado (estimado mediante el método de Kaplan-Meier) se informarán por grupo aleatorizado. Los cocientes de riesgos instantáneos y los IC del 95 % se estimarán utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox y un valor p estimado mediante una prueba de rango logarítmico.

Se utilizarán niveles de significación estadística bilateral del 5 % y todas las estimaciones se presentarán con intervalos de confianza del 95 %.

Los detalles completos del análisis estadístico se describirán en un plan de análisis estadístico que se completará y firmará antes de que la base de datos del estudio final se bloquee y se abra.

Análisis de seguridad provisional: un máximo de tres meses después de la inclusión de los primeros 100 pacientes, un comité independiente de criterios de valoración supervisará los criterios de valoración del estudio. Las variables a evaluar son muerte por todas las causas, LRA, diálisis, FA de nueva aparición, insuficiencia cardíaca y cetoacidosis diabética.

Se exigirá la finalización prematura del estudio en caso de que una de las estrategias de tratamiento muestre significación estadística en el nivel alfa de 0,001 para el compuesto de las variables anteriores.