Tratamento com inibidor de SGLT2 em pacientes que aguardam cirurgia de revascularização miocárdica para reduzir a FA pós-operatória (STENOTYPE)

Nome do tratamento experimental: Dapagliflozina.

Título do estudo: Tratamento com inibidor de SGLT2 em pacientes que aguardam cirurgia de revascularização miocárdica para reduzir a fibrilação atrial pós-operatória e a lesão renal (ESTENÓTIPO).

Centros de estudo: Até 6 centros na Suécia e na Dinamarca.

Período de estudo planejado: 2023-2025. Acompanhamento até 2026 via cartório.

Fase de desenvolvimento. Fase IV.

Objetivos: Em um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado para comparar dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia e placebo na prevenção de fibrilação atrial pós-operatória e lesão renal em pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG).

Metodologia: Após o consentimento informado, os participantes são randomizados de forma 1:1 para dapagliflozina 10 mg uma vez ao dia ou placebo por um período mínimo de 7 dias enquanto aguardam a CABG programada.

Número de disciplinas: 800

Endpoint primário: Incidência de novo início de fibrilação atrial (FA) pós-operatória.

Pontos de extremidade secundários:

• Lesão renal aguda definida como aumento de pelo menos 50% ou aumento absoluto de 26,5 µmol/L na creatinina sérica (Resultados Globais de Melhoria da Doença Renal grau 1 ou superior) antes da alta (resultado secundário importante).
• Carga de fibrilação atrial na telemetria.
• Troponina-I (final da CRM e após 6±2, 12±2 horas e 3 dias).
• Peptídeo natriurético N-terminal pró-tipo B (final da CRM, após 6±2, 12±2 horas e 3 dias).
• Insuficiência cardíaca de início recente.
• Interleucina 1 e 6, fator de necrose tumoral α, proteína C reativa de alta sensibilidade (final da CRM e após 6±2, 12±2 horas e 3 dias).
• Mudança na hemoglobina glicada de antes a 3 dias após CABG.
• Tempo de internação.
• Tempo de permanência na unidade de terapia intensiva.
• AVC.
• Mortalidade hospitalar.
• Mortalidade em 30 dias. Todos os eventos serão julgados por um comitê de desfecho clínico independente.

Garantia de qualidade (registros). É obrigatório registrar todos os pacientes submetidos a CABG na Suécia e na Dinamarca em registros nacionais. Todos os dados de registro são validados rotineiramente nos países participantes como parte da função de registro de rotina. Os locais serão monitorados de acordo com um plano de monitoramento de estudo específico. As verificações de dados fazem parte dos registros usados ​​e usam regras predefinidas para alcance e consistência com outros campos de dados no registro. A verificação dos dados de origem faz parte da rotina de manutenção do registro, comparando os dados com os registros médicos. A concordância geral entre os dados do registro e os registros médicos é >95%.

Procedimentos operacionais padrão: antes de iniciar o ensaio clínico, todos os centros terão uma reunião inicial por telefone/web com apresentação do estudo, procedimentos do estudo e documentação. A primeira visita no local será quando o centro incluir alguns pacientes no estudo. Durante o período do estudo, os monitores terão contato regular com os departamentos participantes para garantir que o estudo seja conduzido de acordo com o protocolo e os requisitos regulamentares aplicáveis. Os monitores também fornecerão informações e suporte ao(s) investigador(es). O número de visitas de monitoramento será limitado e, a menos que não ocorram problemas específicos, a parte principal do monitoramento será centralizada por verificações regulares da qualidade dos dados no banco de dados. Além disso, registros de consentimentos informados assinados e formulários de EA serão enviados ao patrocinador para acompanhamento. Os monitores revisarão os documentos de origem para verificação da consistência com os dados do estudo registrados no CRF de acordo com o monitoramento baseado em risco. Investigadores e outro pessoal responsável devem estar disponíveis durante as visitas de monitoramento, possíveis auditorias e inspeções e devem dedicar tempo suficiente a esses processos. O status de recrutamento de pacientes é contínuo (atualizado a cada 24 horas durante a semana) e estará disponível no site do estudo.

Notificação de eventos adversos: O registro de eventos adversos começará após o consentimento informado e quando o tratamento com a medicação do estudo for administrado e continuará até que o paciente deixe o hospital após a CABG. O mesmo limite de tempo será usado em ambos os grupos de tratamento. Os pacientes serão informados para entrar em contato com o investigador ou enfermeira do estudo se algum evento adverso ocorrer durante esse período.

Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica administrado com um produto farmacêutico e que não necessariamente tenha uma relação causal com esse tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento (em investigação), relacionado ou não ao medicamento em investigação.

As ocorrências médicas que são sintomas de uma doença existente e que representam uma exacerbação dessa doença, ou o procedimento de CABG não são definidos como EAs neste ensaio clínico. Também internações eletivas por condições pré-tratamento não são EA's. Os EAs a não serem relatados também são aqueles definidos como endpoints do estudo. Um IEC avaliará a segurança após 100 pacientes.

Eventos Adversos Graves - SAE:

Um evento adverso grave (EAG) é qualquer ocorrência ou efeito médico desfavorável que, em qualquer dose: resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização de pacientes internados, resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa, é uma doença congênita anomalia ou efeito de nascimento, outro evento médico importante.

Hospitalização ou prolongamento por doença de hospitalização existente e que representam uma exacerbação dessa doença e do procedimento de CABG, bem como outros eventos não relacionados à medicação do estudo, não serão relatados como um SAE.

Suspeita de Reação Adversa Grave Inesperada - SUSAR:

Todos os eventos adversos graves (EAG) devem ser avaliados de forma inesperada e relacionados ou não ao medicamento. A definição de reação adversa inesperada é um evento adverso que não foi documentado ou relatado anteriormente.

Se o investigador responsável julgar o SAE como sendo relacionado ao medicamento e inesperado, ele deve ser prontamente relatado ao patrocinador, que é responsável por relatar SUSARs às Autoridades Regulatórias e ao Comitê de Ética. Se a reação é esperada ou não, será avaliado de acordo com o SPC.

Avaliação da gravidade. Para todos os eventos adversos, graves e não graves, o investigador deve fazer uma avaliação da gravidade. O relacionamento deve ser classificado de acordo com as seguintes definições.

Leve: consciência do sinal ou sintoma, mas facilmente tolerado e não causa interferência nas atividades diárias.

Moderado: Desconforto suficiente para causar interferência nas atividades diárias. Grave: Incapacidade de realizar atividades diárias normais.

Relação com a droga em estudo. O investigador julgará se, em sua opinião, o evento adverso está ou não associado ao tratamento do estudo. O relacionamento deve ser classificado de acordo com as seguintes definições:

Provável: Um evento adverso, que pode ser devido ao uso do medicamento. A relação no tempo é sugestiva (p. confirmado por dechallenge). Uma explicação alternativa é menos provável, por ex. medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s).

Possível: Um evento adverso, que pode ser devido ao uso do medicamento. Uma explicação alternativa, por ex. medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s), é inconclusivo. A relação no tempo é razoável; portanto, a relação causal não pode ser excluída.

Improvável: Um evento adverso para o qual uma explicação alternativa é mais provável, por exemplo, medicamento(s) concomitante(s), doença(s) concomitante(s) ou a relação no tempo sugere que uma relação causal é improvável.

Procedimentos de notificação de eventos adversos e eventos adversos graves: Somente eventos adversos e eventos adversos graves que não sejam considerados como sinais e sintomas esperados e relacionados à CABG ou efeitos colaterais conhecidos do medicamento em estudo serão relatados neste estudo. Eventos definidos como endpoints no estudo (por exemplo, morte por todas as causas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca de início recente) não serão relatados como eventos adversos. Isso significa que outros sinais e sintomas clínicos relatados pelo paciente e observados pelo investigador, e na opinião do investigador inesperados em relação ao diagnóstico real, serão relatados.

Procedimento de notificação da SUSAR: Se o investigador responsável julgar o SAE como sendo relacionado a drogas e inesperado, o evento deve ser relatado ao patrocinador em até um dia útil. A documentação estará em um formulário do CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). O patrocinador é então responsável por relatar a SUSAR às autoridades reguladoras e ao comitê de ética. O patrocinador também é responsável pelas informações de todos os investigadores envolvidos no estudo.

Uma SUSAR que resulte em morte ou considerada como ameaça à vida deve ser relatada às autoridades reguladoras e ao comitê de ética em até 7 dias após o patrocinador ter sido notificado sobre o evento. Um relatório completo deve ser enviado às autoridades no prazo de 15 dias.

Um SUSAR que não resulta em morte ou ameaça a vida deve ser relatado às autoridades reguladoras e ao comitê de ética no prazo de 15 dias após o patrocinador ter sido notificado sobre o evento. Um relatório completo deve ser enviado às autoridades o mais rápido possível.

Relatório anual: Um relatório de segurança, incluindo a avaliação da segurança geral e todos os SUSARs relatados, será enviado anualmente às Autoridades Reguladoras e, se solicitado, ao Comitê de Ética.

Tamanho da amostra: O tamanho da amostra é calculado com base em estudos anteriores. Assumimos uma incidência de FA pós-operatória de 22% no grupo controle e de 14% no grupo inibidor de SGLT2 (uma redução relativa de 36%). Com um poder de 80% e alfa de 5%, é necessário um total de 361 participantes que concluam o teste em cada um dos dois grupos. Para contabilizar o abandono, 400 participantes serão designados aleatoriamente para cada um dos dois grupos.

Análise estatística: Todos os resultados serão relatados e analisados ​​de acordo com o princípio da intenção de tratar. As características basais serão relatadas por tratamento randomizado e geral. Para variáveis ​​contínuas, relataremos a frequência e a média e desvio padrão, ou mediana e intervalo interquartil, conforme apropriado. Para variáveis ​​binárias ou categóricas, a frequência e a porcentagem serão informadas. O número de valores ausentes, se houver, será relatado. A disposição dos pacientes no estudo, incluindo o número randomizado, o número perdido para acompanhamento/retirado e o número de pacientes em cada visita de acompanhamento será resumido em uma figura CONSORT.

Para desfechos binários (incluindo os desfechos primários e secundários principais), relataremos o número e a porcentagem de pacientes com o desfecho por grupo randomizado. Uma razão de risco e um intervalo de confiança (IC) de 95% serão calculados e relatados junto com o valor p correspondente de um teste qui-quadrado.

Para resultados contínuos, relataremos a frequência, média e erro padrão da alteração desde a linha de base por grupo randomizado. A diferença entre os grupos na mudança média da linha de base e IC de 95% será estimada usando um modelo de regressão linear incluindo o valor da linha de base e o tratamento randomizado como covariáveis ​​no modelo. Se a alteração da linha de base violar seriamente a suposição exigida de normalidade, uma transformação apropriada pode ser aplicada.

Para resultados de tempo até o evento, o número de pacientes com o evento e a porcentagem cumulativa (estimada pelo método Kaplan-Meier) serão relatados por grupo randomizado. Taxas de risco e ICs de 95% serão estimados usando um modelo de riscos proporcionais de Cox e um valor-p estimado usando um teste de log-rank.

Níveis de significância estatística bilateral de 5% serão usados ​​e todas as estimativas serão apresentadas com intervalos de confiança de 95%.

Todos os detalhes da análise estatística serão descritos em um plano de análise estatística que será preenchido e assinado antes que o banco de dados do estudo final seja bloqueado e revelado.

Análise provisória de segurança: Um máximo de três meses após a inclusão dos primeiros 100 pacientes, um comitê de desfecho independente monitorará os desfechos do estudo. As variáveis ​​a serem avaliadas são morte por todas as causas, LRA, diálise, FA de início recente, insuficiência cardíaca e cetoacidose diabética.

O término prematuro do estudo será obrigatório no caso de uma das estratégias de tratamento mostrar significância estatística no nível alfa de 0,001 para o composto das variáveis ​​acima.