TRATTAMENTO CON INIBITORI DEL SGLT2 NEI PAZIENTI IN ATTESA DI CHIRURGIA DI BYPASS DELL'ARTE CORONARICA PER RIDURRE LA FA POST-OPERATORIA (STENOTYPE)

Nome del trattamento sperimentale: Dapagliflozin.

Titolo dello studio: TRATTAMENTO con inibitore SGLT2 in pazienti in attesa di intervento di bYpass dell'arteria coronaria per ridurre la fibrillazione atriale post-operatoria e il danno renale (STENOTYPE).

Centri di studio: fino a 6 centri in Svezia e Danimarca.

Periodo di studio previsto: 2023-2025. Follow fino al 2026 tramite i registri.

Fase di sviluppo. Fase IV.

Obiettivi: In uno studio clinico multicentrico, prospettico, randomizzato, controllato per confrontare dapagliflozin 10 mg una volta al giorno e placebo nella prevenzione della fibrillazione atriale post-operatoria e del danno renale in pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG).

Metodologia: dopo il consenso informato, i partecipanti sono randomizzati in modo 1:1 a dapagliflozin 10 mg una volta al giorno o placebo per un minimo di 7 giorni in attesa del CABG programmato.

Numero di soggetti: 800

Endpoint primario: incidenza di fibrillazione atriale (FA) post-operatoria di nuova insorgenza.

Endpoint secondari:

• Danno renale acuto definito come aumento di almeno il 50% o aumento assoluto di 26,5 µmol/L della creatinina sierica (Kidney Disease Improving Global Outcomes grado 1 o superiore) prima della dimissione (esito secondario chiave).
• Carico di fibrillazione atriale sulla telemetria.
• Troponina-I (fine del CABG e dopo 6±2, 12±2 ore e 3 giorni).
• Peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B (fine del CABG, dopo 6 ± 2, 12 ± 2 ore e 3 giorni).
• Insufficienza cardiaca di nuova insorgenza.
• Interleuchina 1 e 6, fattore di necrosi tumorale α, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (fine del CABG e dopo 6 ± 2, 12 ± 2 ore e 3 giorni).
• Variazione dell'emoglobina glicata da prima a 3 giorni dopo CABG.
• Durata della degenza ospedaliera.
• Durata della degenza in unità di terapia intensiva.
• Colpo.
• Mortalità in ospedale.
• Mortalità a 30 giorni. Tutti gli eventi saranno giudicati da un comitato clinico indipendente per gli endpoint.

Garanzia di qualità (registri). È obbligatorio registrare nei registri nazionali tutti i pazienti sottoposti a CABG in Svezia e Danimarca. Tutti i dati del registro vengono regolarmente convalidati nei paesi partecipanti come parte della funzione di routine del registro. I siti saranno monitorati secondo uno specifico piano di monitoraggio dello studio. I controlli dei dati fanno parte dei registri utilizzati e utilizzano regole predefinite per l'intervallo e la coerenza con altri campi di dati nel registro. La verifica dei dati di origine fa parte della manutenzione ordinaria del registro confrontando i dati con le cartelle cliniche. La concordanza complessiva tra i dati del registro e le cartelle cliniche è >95%.

Procedure operative standard: prima di iniziare la sperimentazione clinica, tutti i centri terranno una riunione iniziale telefonica/via web con la presentazione dello studio, delle procedure e della documentazione dello studio. La prima visita in loco sarà quando il centro avrà incluso alcuni pazienti nello studio. Durante il periodo di studio, i monitor avranno contatti regolari con i dipartimenti partecipanti per garantire che la sperimentazione sia condotta in conformità con il protocollo e i requisiti normativi applicabili. Gli ispettori forniranno inoltre informazioni e supporto agli investigatori. Il numero di visite di monitoraggio sarà limitato e, a meno che non si verifichino problemi specifici, la parte principale del monitoraggio sarà centralizzata mediante controlli regolari della qualità dei dati nella banca dati. Inoltre i registri dei consensi informati firmati e i moduli AE saranno inviati allo sponsor per il follow-up. I monitor esamineranno i documenti di origine per verificarne la coerenza con i dati dello studio registrati nel CRF in base al monitoraggio basato sul rischio. Gli investigatori e altro personale responsabile devono essere disponibili durante le visite di monitoraggio, gli eventuali audit e le ispezioni e devono dedicare tempo sufficiente a questi processi. Lo stato del reclutamento dei pazienti è continuo (aggiornato ogni 24 ore nei giorni feriali) e sarà disponibile sul sito web dello studio.

Segnalazione di eventi avversi: la registrazione degli eventi avversi inizierà dopo il consenso informato e quando il trattamento con il farmaco in studio è stato somministrato e continuerà fino a quando il paziente non lascia l'ospedale dopo il CABG. Lo stesso limite di tempo verrà utilizzato in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti saranno informati di contattare lo sperimentatore o l'infermiere dello studio se si dovessero verificare eventi avversi durante questo lasso di tempo.

Un evento avverso è qualsiasi evento medico spiacevole in un paziente o soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale associato temporalmente all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale sperimentale.

Gli eventi medici che sono sintomi di una malattia esistente e che rappresentano un'esacerbazione di tale malattia o la procedura CABG non sono definiti come eventi avversi in questo studio clinico. Anche i ricoveri elettivi per condizioni pre-trattamento non sono eventi avversi. Gli eventi avversi da non segnalare sono anche quelli definiti come endpoint dello studio. Un IEC valuterà la sicurezza dopo 100 pazienti.

Eventi avversi gravi - SAE:

Un evento avverso grave (SAE) è qualsiasi evento o effetto medico sfavorevole che, a qualsiasi dose: provochi la morte, sia pericoloso per la vita, richieda il ricovero in ospedale o il prolungamento del ricovero di pazienti esistenti, provochi una disabilità o incapacità persistente o significativa, sia un evento avverso congenito anomalia o effetto nascita, altro importante evento medico.

Il ricovero in ospedale o il prolungamento per malattia di ricovero ospedaliero esistente e che rappresentano un'esacerbazione di tale malattia e la procedura CABG così come altri eventi non correlati al farmaco in studio non saranno segnalati come SAE.

Sospetta reazione avversa grave inaspettata - SUSAR:

Tutti gli eventi avversi gravi (SAE) devono essere valutati inattesi e correlati al farmaco o meno. La definizione di reazione avversa inattesa è un evento avverso, che non è stato documentato o riportato in precedenza.

Se lo sperimentatore responsabile giudica l'SAE correlato al farmaco e inaspettato, deve essere prontamente segnalato allo sponsor, che è responsabile della segnalazione delle SUSAR alle Autorità di regolamentazione e al Comitato etico. Se la reazione è prevista o meno sarà valutata rispetto all'RCP.

Valutazione della gravità. Per tutti gli eventi avversi, gravi e non gravi, lo sperimentatore deve effettuare una valutazione della gravità. La relazione dovrebbe essere classificata secondo le seguenti definizioni.

Lieve: consapevolezza di un segno o di un sintomo, ma facilmente tollerato e che non causa interferenze con le attività quotidiane.

Moderato: Disagio sufficiente a causare interferenze con le attività quotidiane. Grave: incapacità di svolgere le normali attività quotidiane.

Relazione con lo studio della droga. Lo sperimentatore giudicherà se, a suo parere, l'evento avverso è associato o meno al trattamento in studio. La relazione dovrebbe essere classificata secondo le seguenti definizioni:

Probabile: un evento avverso, che potrebbe essere dovuto all'uso del farmaco. La relazione nel tempo è suggestiva (es. confermata da dechallenge). Una spiegazione alternativa è meno probabile, ad es. farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i).

Possibile: un evento avverso, che potrebbe essere dovuto all'uso del farmaco. Una spiegazione alternativa, ad es. farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i), è inconcludente. La relazione nel tempo è ragionevole; pertanto, il nesso causale non può essere escluso.

Improbabile: un evento avverso per il quale è più probabile una spiegazione alternativa, ad esempio farmaco(i) concomitante(i), malattia(i) concomitante(i) o la relazione nel tempo suggerisce che una relazione causale è improbabile.

Procedure di segnalazione di eventi avversi ed eventi avversi gravi: in questo studio verranno riportati solo gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi che non sono considerati segni e sintomi attesi e correlati al CABG o agli effetti collaterali noti del farmaco in studio. Eventi definiti come endpoint nello studio (ad es. morte per tutte le cause, ictus, insufficienza cardiaca di nuova insorgenza) non saranno riportati come eventi avversi. Ciò significa che verranno riportati altri segni e sintomi clinici, che sono riportati dal paziente e osservati dallo sperimentatore e, secondo l'opinione dello sperimentatore, sono inaspettati in relazione alla diagnosi effettiva.

Procedura di segnalazione SUSAR: se l'investigatore responsabile giudica il SAE correlato alla droga e inaspettato, l'evento deve essere segnalato allo sponsor entro un giorno lavorativo. La documentazione sarà su un modulo CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Lo sponsor è quindi responsabile della segnalazione di SUSAR alle autorità di regolamentazione e al comitato etico. Lo sponsor è anche responsabile delle informazioni a tutti i ricercatori coinvolti nello studio.

Una SUSAR che abbia provocato la morte o sia stata giudicata in pericolo di vita deve essere segnalata alle autorità di regolamentazione e al comitato etico entro 7 giorni dalla notifica dell'evento allo sponsor. Un rapporto completo deve essere inviato alle autorità entro 15 giorni.

Una SUSAR che non provochi la morte o sia in pericolo di vita deve essere segnalata alle autorità di regolamentazione e al comitato etico entro 15 giorni dopo che lo sponsor è stato informato dell'evento. Un rapporto completo deve essere inviato alle autorità il prima possibile.

Relazione annuale: una relazione sulla sicurezza, comprendente la valutazione della sicurezza complessiva e tutte le SUSAR segnalate, sarà presentata annualmente alle autorità di regolamentazione e, se richiesto, al comitato etico.

Dimensione del campione: la dimensione del campione è calcolata sulla base di studi precedenti. Abbiamo ipotizzato un'incidenza di FA post-operatoria del 22% nel gruppo di controllo e del 14% nel gruppo dell'inibitore SGLT2 (una diminuzione relativa del 36%). Con una potenza dell'80% e un alfa del 5%, sono richiesti un totale di 361 partecipanti che completano la prova in ciascuno dei due gruppi. Per tenere conto dell'abbandono, 400 partecipanti verranno assegnati in modo casuale a ciascuno dei due gruppi.

Analisi statistica: tutti i risultati saranno riportati e analizzati secondo il principio dell'intenzione di trattare. Le caratteristiche di base saranno riportate dal trattamento randomizzato e in generale. Per le variabili continue riporteremo la frequenza e la media e la deviazione standard, o la mediana e l'intervallo interquartile, a seconda dei casi. Per le variabili binarie o categoriali, verranno riportate la frequenza e la percentuale. Verrà riportato il numero di valori mancanti, se presenti. La disposizione dei pazienti nello studio, compreso il numero randomizzato, il numero perso al follow-up/ritirato e il numero di pazienti ad ogni visita di follow-up sarà riassunta in una cifra CONSORT.

Per gli esiti binari (compresi gli endpoint primari e secondari chiave) riporteremo il numero e la percentuale di pazienti con l'esito per gruppo randomizzato. Un rapporto di rischio e un intervallo di confidenza (CI) al 95% saranno calcolati e riportati insieme al corrispondente valore p da un test del chi quadrato.

Per i risultati continui riporteremo la frequenza, la media e l'errore standard della variazione rispetto al basale per gruppo randomizzato. La differenza tra i gruppi nella variazione media rispetto al basale e al 95% CI sarà stimata utilizzando un modello di regressione lineare che include il valore basale e il trattamento randomizzato come covariate nel modello. Se si riscontra che il cambiamento rispetto alla linea di base viola seriamente l'assunzione richiesta di normalità, può essere applicata una trasformazione appropriata.

Per i risultati time-to-event il numero di pazienti con l'evento e la percentuale cumulativa (stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier) saranno riportati per gruppo randomizzato. I rapporti di rischio e gli IC al 95% saranno stimati utilizzando un modello di rischi proporzionali di Cox e un valore p stimato utilizzando un test log-rank.

Saranno utilizzati livelli di significatività statistica a due code del 5% e tutte le stime saranno presentate con intervalli di confidenza del 95%.

Tutti i dettagli dell'analisi statistica saranno descritti in un piano di analisi statistica che sarà completato e firmato prima che il database dello studio finale sia bloccato e aperto.

Analisi ad interim sulla sicurezza: un massimo di tre mesi dopo l'inclusione dei primi 100 pazienti, un comitato endpoint indipendente monitorerà gli endpoint dello studio. Le variabili da valutare sono morte per tutte le cause, AKI, dialisi, FA di nuova insorgenza, scompenso cardiaco e chetoacidosi diabetica.

La conclusione anticipata dello studio sarà obbligatoria nel caso in cui una delle strategie di trattamento mostri statisticamente significatività al livello di 0,001 alfa per il composto delle variabili di cui sopra.