SGLT2 抑制剂治疗等待冠状动脉旁路手术以减少术后 AF 的患者 (STENOTYPE)

研究治疗的名称：达格列净。

研究标题：SGLT2 抑制剂治疗等待冠状动脉旁路手术的患者，以减少术后心房颤动和肾损伤（STENOTYPE）。

研究中心：瑞典和丹麦最多 6 个中心。

计划学习年限：2023-2025年。 通过登记处跟进到 2026 年。

发展阶段。 第四阶段。

目的：在一项多中心、前瞻性、随机、对照临床试验中，比较达格列净 10 mg 每天一次和安慰剂在预防冠状动脉旁路手术 (CABG) 患者术后心房颤动和肾损伤方面的作用。

方法：在知情同意后，参与者以 1:1 的方式随机分配到达格列净 10 mg 每天一次或安慰剂组至少 7 天，同时等待预定的 CABG。

科目数量：800

主要终点：术后新发心房颤动 (AF) 的发生率。

次要终点：

• 急性肾损伤定义为出院前血清肌酐至少增加 50% 或绝对增加 26.5 µmol/L（肾脏疾病改善全球结果 1 级或以上）（关键次要结果）。
• 心房颤动遥测负担。
• 肌钙蛋白-I（CABG 结束后，以及 6±2、12±2 小时和 3 天后）。
• N 末端 B 型钠尿肽原（CABG 结束，6±2、12±2 小时和 3 天后）。
• 新发心力衰竭。
• 白介素 1 和 6、肿瘤坏死因子 α、高敏 C 反应蛋白（CABG 结束后，以及 6±2、12±2 小时和 3 天后）。
• CABG 前至 3 天后糖化血红蛋白的变化。
• 住院时间长短。
• 重症监护室住院时间。
• 中风。
• 院内死亡率。
• 30 天死亡率。 所有事件都将由独立的临床终点委员会裁定。

质量保证（注册）。 在瑞典和丹麦，必须在国家登记处登记所有接受 CABG 的患者。 作为例行登记职能的一部分，所有登记数据在参与国定期得到验证。 将根据特定的研究监测计划监测研究中心。 数据检查是所使用的注册表的一部分，并使用预定义的规则来确保范围和与注册表中其他数据字段的一致性。 通过将数据与医疗记录进行比较，源数据验证是例行登记维护的一部分。 注册数据和医疗记录之间的总体一致性 >95%。

标准操作程序：在开始临床试验之前，所有中心都将召开电话/网络启动会议，介绍研究、研究程序和文件。 第一次现场访问将在中心将一些患者纳入研究时进行。 在研究期间，监查员将与参与部门定期联系，以确保试验按照方案和适用的监管要求进行。 监查员还将向调查员提供信息和支持。 监测访问的次数将受到限制，除非没有出现具体问题，否则监测的主要部分将通过定期检查数据库中的数据质量来集中进行。 此外，签署的知情同意书和 AE 表格的日志将发送给申办方进行跟进。 监测员将根据基于风险的监测审查源文件，以验证与 CRF 中记录的研究数据的一致性。 在监测访问、可能的审计和检查期间，调查人员和其他负责人员必须在场，并应为这些过程投入足够的时间。 患者招募状态是连续的（工作日每 24 小时更新一次）并将在试验网站上提供。

不良事件报告：不良事件的登记将在知情同意后开始，并在给予研究药物治疗后开始，并持续到患者在 CABG 后出院。 两个治疗组将使用相同的时间限制。 如果在此时间范围内发生任何不良事件，将告知患者联系研究者或研究护士。

AE 是患者或临床研究受试者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与药物（研究）产品的使用暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否与药物研究产品相关。

作为现有疾病症状的医学事件，确实代表该疾病的恶化，或 CABG 手术在本临床试验中未定义为 AE。 治疗前条件下的选择性住院也不是 AE。 不报告的 AE 也是定义为研究终点的那些。 IEC 将在 100 名患者后评估安全性。

严重不良事件 - SAE：

严重不良事件 (SAE) 是指在任何剂量下发生的任何不良医学事件或影响：导致死亡、危及生命、需要住院或延长现有住院患者的住院时间、导致持续或严重的残疾或无行为能力、是先天性异常或分娩效应，其他重要的医疗事件。

因现有住院患者住院疾病而住院或延长且确实代表该疾病恶化，CABG 手术以及与研究药物无关的其他事件将不会报告为 SAE。

疑似意外严重不良反应 - SUSAR：

必须对所有严重不良事件 (SAE) 进行意外评估，以及是否与药物相关。 意外不良反应的定义是一种不良事件，之前没有记录或报告过。

如果负责的研究者判断 SAE 与药物有关且出乎意料，则必须立即将其报告给申办者，申办者负责向监管机构和伦理委员会报告 SUSAR。 反应是否符合预期将根据 SPC 进行评估。

评估严重程度。 对于所有不良事件，无论是严重的还是非严重的，研究者都必须对严重程度进行评估。 关系应根据以下定义进行分类。

轻度：知道体征或症状，但容易耐受且不影响日常活动。

中度：不适足以干扰日常活动。 重度：无法进行正常的日常活动。

与研究药物的关系。 研究者将根据他/她的意见判断不良事件是否与研究治疗相关。 关系应根据以下定义分类：

可能的：不良事件，可能是由于使用药物引起的。 时间关系具有暗示性（例如 由去挑战证实）。 另一种解释不太可能，例如 伴随药物，伴随疾病。

可能：不良事件，可能是由于使用药物引起的。 另一种解释，例如 伴随药物，伴随疾病，尚无定论。 时间关系合理；因此，不能排除因果关系。

不太可能：更可能有替代解释的不良事件，例如伴随药物、伴随疾病或时间关系表明因果关系不太可能。

不良事件和严重不良事件的报告程序：本研究将仅报告不被视为预期体征和症状且与 CABG 或研究药物的已知副作用相关的不良事件和严重不良事件。 定义为研究终点的事件（例如 全因死亡、中风、新发心力衰竭）不会作为不良事件报告。 这意味着将报告由患者报告并由研究者观察到的、研究者认为与实际诊断相关的其他临床体征和症状。

SUSAR 报告程序：如果负责的研究者判断 SAE 与药物有关且意外，则必须在一个工作日内向申办者报告该事件。 文档将采用 CIOMS 表格 (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i)。 然后申办者负责向监管机构和伦理委员会报告 SUSAR。 赞助商还负责向所有参与研究的研究人员提供信息。

导致死亡或被判断为危及生命的 SUSAR 必须在申办者收到事件通知后 7 天内报告给监管机构和伦理委员会。 必须在 15 天内向当局提交完整的报告。

未导致死亡或危及生命的 SUSAR 必须在申办者收到事件通知后 15 天内报告给监管机构和伦理委员会。 必须尽快向当局提交一份完整的报告。

年度报告：安全报告，包括整体安全评估和所有报告的 SUSAR，将每年提交给监管机构，并在道德委员会提出要求时提交。

样本量：样本量是根据之前的研究计算得出的。 我们假设对照组术后 AF 的发生率为 22%，SGLT2 抑制剂组为 14%（相对降低 36%）。 在 80% 的功效和 5% 的 alpha 下，总共需要 361 名参与者在两组中完成试验。 考虑到辍学，400 名参与者将被随机分配到两组中的每一组。

统计分析：所有结果将根据意向治疗原则进行报告和分析。 将通过随机化治疗和整体报告基线特征。 对于连续变量，我们将酌情报告频率、均值和标准差，或中值和四分位数范围。 对于二元或分类变量，将报告频率和百分比。 缺失值的数量（如果有）将被报告。 试验中患者的处置情况，包括随机分配的人数、失访/退出的人数以及每次随访的患者人数，将在 CONSORT 图中进行总结。

对于二元结果（包括主要和关键次要终点），我们将按随机分组报告具有该结果的患者人数和百分比。 将计算和报告风险比和 95% 置信区间 (CI) 以及来自卡方检验的相应 p 值。

对于连续结果，我们将按随机分组报告相对于基线的变化的频率、均值和标准误差。 将使用包括基线值和随机化治疗作为模型中的协变量的线性回归模型估计组间相对于基线的平均变化和 95% CI 的差异。 如果发现基线的变化严重违反了所需的正态性假设，则可以应用适当的转换。

对于事件发生时间结果，发生事件的患者人数和累积百分比（使用 Kaplan-Meier 方法估计）将按随机分组报告。 将使用 Cox 比例风险模型估计风险比和 95% CI，并使用对数秩检验估计 p 值。

将使用 5% 的双侧统计显着性水平，所有估计值将以 95% 的置信区间呈现。

统计分析的全部细节将在统计分析计划中进行描述，该计划将在最终研究数据库锁定和揭盲之前完成并签署。

中期安全性分析：在纳入前 100 名患者后最多三个月，一个独立的终点委员会将监测研究终点。 要评估的变量是全因死亡、AKI、透析、新发 AF、心力衰竭和糖尿病酮症酸中毒。

如果其中一种治疗策略对上述变量的组合在 0.001 α 水平上显示出统计学显着性，则将强制提前终止研究。