Traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients en attente d'un pontage coronarien pour réduire la FA postopératoire (STENOTYPE)

Nom du traitement expérimental : Dapagliflozine.

Titre de l'étude : traitement par inhibiteur du SGLT2 chez les patients en attente d'un pontage coronarien pour réduire la fibrillation auriculaire et les lésions rénales postopératoires (STÉNOTYPE).

Centres d'études : Jusqu'à 6 centres en Suède et au Danemark.

Période d'étude prévue : 2023-2025. Suivi jusqu'en 2026 via les registres.

Phase de développement. Phase IV.

Objectifs : Dans un essai clinique multicentrique, prospectif, randomisé et contrôlé visant à comparer la dapagliflozine 10 mg une fois par jour et un placebo dans la prévention de la fibrillation auriculaire postopératoire et des lésions rénales chez les patients subissant un pontage aortocoronarien (PAC).

Méthodologie : Après avoir donné leur consentement éclairé, les participants sont randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir de la dapagliflozine 10 mg une fois par jour ou un placebo pendant au moins 7 jours en attendant un PAC programmé.

Nombre de sujets : 800

Critère d'évaluation principal : incidence de la fibrillation auriculaire (FA) postopératoire d'apparition récente.

Critères secondaires :

• Insuffisance rénale aiguë définie comme une augmentation d'au moins 50 % ou une augmentation absolue de 26,5 µmol/L de la créatinine sérique (insuffisance rénale améliorant les résultats globaux de grade 1 ou supérieur) avant la sortie (résultat secondaire clé).
• Charge de la fibrillation auriculaire sur la télémétrie.
• Troponine-I (fin du pontage coronarien et après 6 ± 2, 12 ± 2 heures et 3 jours).
• Peptide natriurétique de type pro-B N-terminal (fin de PAC, après 6 ± 2, 12 ± 2 heures et 3 jours).
• Insuffisance cardiaque d'apparition récente.
• Interleukine 1 et 6, facteur de nécrose tumorale α, protéine C-réactive à haute sensibilité (fin de pontage coronarien et après 6 ± 2, 12 ± 2 heures et 3 jours).
• Changement de l'hémoglobine glyquée d'avant à 3 jours après CABG.
• Durée du séjour à l'hôpital.
• Durée du séjour en unité de soins intensifs.
• Accident vasculaire cérébral.
• Mortalité hospitalière.
• mortalité à 30 jours. Tous les événements seront jugés par un comité indépendant sur les paramètres cliniques.

Assurance qualité (registres). Il est obligatoire d'enregistrer tous les patients subissant un PAC en Suède et au Danemark dans les registres nationaux. Toutes les données du registre sont régulièrement validées dans les pays participants dans le cadre de la fonction de registre de routine. Les sites seront suivis selon un plan de suivi spécifique à l'étude. Les vérifications de données font partie des registres utilisés et utilisent des règles prédéfinies pour la portée et la cohérence avec d'autres champs de données dans le registre. La vérification des données sources fait partie de la maintenance de routine du registre en comparant les données aux dossiers médicaux. La concordance globale entre les données du registre et les dossiers médicaux est > 95 % .

Procédures opérationnelles standard : avant de commencer l'essai clinique, tous les centres auront une réunion de démarrage par téléphone/en ligne avec présentation de l'étude, des procédures d'étude et de la documentation. La première visite sur le site aura lieu lorsque le centre aura inclus certains patients dans l'étude. Pendant la période d'étude, les moniteurs auront des contacts réguliers avec les départements participants afin de s'assurer que l'essai se déroule dans le respect du protocole et des exigences réglementaires applicables. Les moniteurs fourniront également des informations et un soutien au(x) enquêteur(s). Le nombre de visites de contrôle sera limité et, à moins qu'aucun problème spécifique ne survienne, la majeure partie du contrôle sera centralisée par des contrôles réguliers de la qualité des données dans la base de données. De plus, les registres des consentements éclairés signés et les formulaires AE seront envoyés au promoteur pour un suivi. Les contrôleurs examineront les documents sources pour vérifier la cohérence avec les données de l'étude enregistrées dans le CRF conformément à la surveillance basée sur les risques. Les enquêteurs et autres personnels responsables doivent être disponibles lors des visites de contrôle, des éventuels audits et inspections et doivent consacrer suffisamment de temps à ces processus. Le statut de recrutement des patients est continu (mis à jour toutes les 24 heures en semaine) et sera disponible sur le site Web de l'essai.

Notification des événements indésirables : l'enregistrement des événements indésirables commencera après le consentement éclairé et lorsque le traitement avec le médicament à l'étude aura été administré et se poursuivra jusqu'à ce que le patient quitte l'hôpital après le PAC. Le même délai sera utilisé dans les deux groupes de traitement. Les patients seront informés de contacter l'investigateur ou l'infirmière de l'étude si un événement indésirable devait survenir pendant cette période.

Un EI est tout événement médical fâcheux chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament (expérimental), qu'il soit lié ou non au médicament expérimental.

Les événements médicaux qui sont des symptômes d'une maladie existante et qui représentent une exacerbation de cette maladie, ou la procédure CABG ne sont pas définis comme des EI dans cet essai clinique. De plus, les hospitalisations électives pour des conditions pré-thérapeutiques ne sont pas des EI. Les EI à ne pas déclarer sont également ceux définis comme critères d'évaluation de l'étude. Un IEC évaluera la sécurité après 100 patients.

Événements indésirables graves - SAE :

Un événement indésirable grave (EIG) est tout événement ou effet médical indésirable qui, à n'importe quelle dose : entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation existante des patients, entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante, est une maladie congénitale anomalie ou effet de naissance, autre événement médical important.

L'hospitalisation ou la prolongation pour une maladie d'hospitalisation existante et qui représente une exacerbation de cette maladie et de la procédure de pontage coronarien ainsi que d'autres événements non liés au médicament à l'étude ne seront pas signalés comme un EIG.

Réaction indésirable grave suspectée et inattendue - SUSAR :

Tous les événements indésirables graves (EIG) doivent être évalués inattendus et liés ou non au médicament. La définition d'un effet indésirable inattendu est un événement indésirable qui n'a pas été documenté ou signalé auparavant.

Si l'investigateur responsable juge que l'EIG est lié au médicament et inattendu, il doit être rapidement signalé au promoteur, qui est chargé de signaler les SUSAR aux autorités de réglementation et au comité d'éthique. Que la réaction soit attendue ou non sera évalué par rapport au RCP.

Évaluation de la gravité. Pour tous les événements indésirables, graves ou non graves, l'investigateur doit procéder à une évaluation de la gravité. La relation doit être classée selon les définitions suivantes.

Léger : Conscience d'un signe ou d'un symptôme, mais facilement toléré et ne causant aucune interférence avec les activités quotidiennes.

Modéré : Inconfort suffisant pour perturber les activités quotidiennes. Sévère : Incapacité à effectuer des activités quotidiennes normales.

Relation avec le médicament à l'étude. L'investigateur jugera si, à son avis, l'événement indésirable est associé ou non au traitement de l'étude. La relation doit être classée selon les définitions suivantes :

Probable : Un événement indésirable, qui pourrait être dû à l'utilisation du médicament. La relation dans le temps est suggestive (par ex. confirmé par dechallenge). Une autre explication est moins probable, par ex. médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s).

Possible : Un événement indésirable, qui pourrait être dû à l'utilisation du médicament. Une autre explication, par ex. médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s), n'est pas concluant. La relation dans le temps est raisonnable ; par conséquent, la relation causale ne peut être exclue.

Peu probable : un événement indésirable pour lequel une autre explication est plus probable, par exemple, médicament(s) concomitant(s), maladie(s) concomitante(s) ou la relation dans le temps suggère qu'une relation causale est peu probable.

Procédures de déclaration des événements indésirables et des événements indésirables graves : seuls les événements indésirables et les événements indésirables graves qui ne sont pas considérés comme des signes et symptômes attendus et liés au PAC ou aux effets secondaires connus du médicament à l'étude seront signalés dans cette étude. Événements définis comme critères d'évaluation dans l'étude (par ex. décès toutes causes confondues, accident vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque d'apparition récente) ne seront pas signalés comme événements indésirables. Cela signifie que d'autres signes et symptômes cliniques, qui sont signalés par le patient et observés par l'investigateur, et qui, de l'avis de l'investigateur, sont inattendus par rapport au diagnostic réel, seront signalés.

Procédure de déclaration SUSAR : si l'investigateur responsable juge que l'EIG est lié au médicament et inattendu, l'événement doit être signalé au promoteur dans un délai d'un jour ouvrable. La documentation se fera sur un formulaire CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Le promoteur est alors chargé de signaler SUSAR aux autorités réglementaires et au comité d'éthique. Le promoteur est également responsable de l'information de tous les investigateurs impliqués dans l'étude.

Un SUSAR entraînant la mort ou jugé comme mettant la vie en danger doit être signalé aux autorités réglementaires et au comité d'éthique dans les 7 jours suivant la notification de l'événement au sponsor. Un rapport complet doit être envoyé aux autorités dans les 15 jours.

Une SUSAR qui n'entraîne pas la mort ou qui met la vie en danger doit être signalée aux autorités réglementaires et au comité d'éthique dans les 15 jours suivant la notification de l'événement au promoteur. Un rapport complet doit être envoyé aux autorités dans les plus brefs délais.

Rapport annuel : un rapport de sécurité, comprenant une évaluation de la sécurité globale et de tous les SUSAR signalés, sera soumis chaque année aux autorités de réglementation et, sur demande, au comité d'éthique.

Taille de l'échantillon : La taille de l'échantillon est calculée sur la base des études précédentes. Nous avons supposé une incidence de FA postopératoire de 22 % dans le groupe témoin et de 14 % dans le groupe inhibiteur du SGLT2 (une diminution relative de 36 %). Avec une puissance de 80 % et un alpha de 5 %, un total de 361 participants complétant l'essai dans chacun des deux groupes est requis. Pour tenir compte des abandons, 400 participants seront répartis au hasard dans chacun des deux groupes.

Analyse statistique : tous les résultats seront rapportés et analysés selon le principe de l'intention de traiter. Les caractéristiques de base seront rapportées par traitement randomisé et globalement. Pour les variables continues, nous signalerons la fréquence et la moyenne et l'écart type, ou la médiane et l'intervalle interquartile, selon le cas. Pour les variables binaires ou catégorielles, la fréquence et le pourcentage seront rapportés. Le nombre de valeurs manquantes, le cas échéant, sera signalé. La disposition des patients dans l'essai, y compris le nombre randomisé, le nombre perdu de vue/abandonné et le nombre de patients à chaque visite de suivi sera résumée dans un chiffre CONSORT.

Pour les résultats binaires (y compris les critères d'évaluation primaires et secondaires clés), nous rapporterons le nombre et le pourcentage de patients avec le résultat par groupe randomisé. Un risque relatif et un intervalle de confiance (IC) à 95 % seront calculés et rapportés avec la valeur p correspondante à partir d'un test du chi carré.

Pour les résultats continus, nous rapporterons la fréquence, la moyenne et l'erreur standard du changement par rapport au départ par groupe randomisé. La différence entre les groupes dans le changement moyen par rapport à la ligne de base et l'IC à 95 % sera estimée à l'aide d'un modèle de régression linéaire incluant la valeur de base et le traitement randomisé comme covariables dans le modèle. S'il s'avère que le changement par rapport à la ligne de base viole gravement l'hypothèse de normalité requise, une transformation appropriée peut être appliquée.

Pour les résultats de délai avant l'événement, le nombre de patients avec l'événement et le pourcentage cumulé (estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier) seront rapportés par groupe randomisé. Les rapports de risque et les IC à 95 % seront estimés à l'aide d'un modèle de risques proportionnels de Cox et d'une valeur de p estimée à l'aide d'un test du log-rank.

Des niveaux de signification statistique bilatéraux de 5 % seront utilisés et toutes les estimations seront présentées avec des intervalles de confiance de 95 %.

Tous les détails de l'analyse statistique seront décrits dans un plan d'analyse statistique qui sera complété et signé avant que la base de données finale de l'étude ne soit verrouillée et non masquée.

Analyse d'innocuité intermédiaire : Un maximum de trois mois après l'inclusion des 100 premiers patients, un comité indépendant sur les critères d'évaluation surveillera les critères d'évaluation de l'étude. Les variables à évaluer sont les décès toutes causes confondues, l'IRA, la dialyse, la FA d'apparition récente, l'insuffisance cardiaque et l'acidocétose diabétique.

L'arrêt prématuré de l'étude sera obligatoire dans le cas où l'une des stratégies de traitement présente une signification statistique au niveau alpha de 0,001 pour le composite des variables ci-dessus.