SGLT2-hemmerbehandling hos pasienter som venter på koronararterie-bypass-kirurgi for å redusere postoperativ AF (STENOTYPE)

Navn på undersøkelsesbehandling: Dapagliflozin.

Tittel på studien: SGLT2-hemmerbehandling hos pasienter som venter på koronararteriebypass-operasjon for å redusere postoperativ atrieflimmer og nyreskade (STENOTYPE).

Studiesentre: Inntil 6 sentre i Sverige og Danmark.

Planlagt studieperiode: 2023-2025. Følg opp til 2026 via registre.

Utviklingsfasen. Fase IV.

Mål: I en multisenter, prospektiv, randomisert, kontrollert klinisk studie for å sammenligne dapagliflozin 10 mg én gang daglig og placebo for å forhindre postoperativ atrieflimmer og nyreskade hos pasienter som gjennomgår koronararterie-bypass-kirurgi (CABG).

Metodikk: Etter informert samtykke, randomiseres deltakerne på en 1:1-måte til dapagliflozin 10 mg én gang daglig eller placebo i minimum 7 dager mens de venter på planlagt CABG.

Antall fag: 800

Primært endepunkt: Forekomst av nyoppstått postoperativ atrieflimmer (AF).

Sekundære endepunkter:

• Akutt nyreskade definert som en økning på minst 50 % eller absolutt økning på 26,5 µmol/L i serumkreatinin (nyresykdom som forbedrer globale utfall grad 1 eller høyere) før utskrivning (sekundært nøkkelresultat).
• Atrieflimmerbelastning på telemetri.
• Troponin-I (slutt av CABG, og etter 6±2, 12±2 timer og 3 dager).
• N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (slutt av CABG, etter 6±2, 12±2 timer og 3 dager).
• Nyoppstått hjertesvikt.
• Interleukin 1 og 6, tumornekrosefaktor α, høysensitivt C-reaktivt protein (slutt av CABG, og etter 6±2, 12±2 timer og 3 dager).
• Endring i glykert hemoglobin fra før til 3 dager etter CABG.
• Lengde på sykehusopphold.
• Lengde på intensivavdelingen.
• Slag.
• Dødelighet på sykehus.
• 30 dagers dødelighet. Alle hendelser vil bli bedømt av en uavhengig klinisk endepunktkomité.

Kvalitetssikring (registre). Det er obligatorisk å registrere alle pasienter som gjennomgår CABG i Sverige og Danmark i nasjonale registre. Alle registerdata blir rutinemessig validert i deltakerlandene som en del av rutinemessig registerfunksjon. Områdene vil bli overvåket i henhold til en spesifikk studieovervåkingsplan. Datasjekker er en del av registrene som brukes og bruker forhåndsdefinerte regler for rekkevidde og samsvar med andre datafelt i registret. Verifisering av kildedata er en del av rutinemessig registervedlikehold ved å sammenligne dataene med medisinske journaler. Samlet samsvar mellom registerdata og journal er >95 % .

Standard operasjonsprosedyrer: Før oppstart av den kliniske utprøvingen vil alle sentrene ha et telefon/nettbasert startmøte med presentasjon av studien, studieprosedyrer og dokumentasjon. Det første besøket på stedet vil være når senteret har inkludert noen pasienter i studien. I løpet av studieperioden vil monitorer ha regelmessig kontakt med de deltakende avdelingene for å sikre at forsøket gjennomføres i samsvar med protokollen og gjeldende myndighetskrav. Monitorene vil også gi informasjon og støtte til etterforskeren(e). Antallet overvåkingsbesøk vil være begrenset og med mindre det ikke oppstår spesifikke problemer vil hoveddelen av overvåkingen sentraliseres ved regelmessige kontroller av datakvaliteten i databasen. I tillegg vil logger over signerte informerte samtykker og AE-skjemaer bli sendt til sponsor for oppfølging. Monitorene vil gjennomgå kildedokumenter for verifisering av samsvar med studiedataene registrert i CRF i henhold til risikobasert overvåking. Etterforskere og annet ansvarlig personell må være tilgjengelig under overvåkingsbesøkene, eventuelle revisjoner og inspeksjoner og bør vie tilstrekkelig tid til disse prosessene. Status for pasientrekruttering er kontinuerlig (oppdateres hver 24. time på hverdager) og vil være tilgjengelig på utprøvingsnettstedet.

Rapportering for uønskede hendelser: Registrering av uønskede hendelser vil starte etter informert samtykke og når behandling med studiemedisin er gitt og fortsette til pasienten forlater sykehuset etter CABG. Samme tidsbegrensning vil bli brukt i begge behandlingsgruppene. Pasientene vil bli informert om å kontakte etterforskeren eller studiesykepleieren dersom noen uønskede hendelser skulle oppstå i løpet av denne tidsrammen.

En AE er enhver uønsket medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har administrert et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn, symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et medisinsk (undersøkelses)produkt, enten det er relatert til det medisinske undersøkelsesproduktet eller ikke.

Medisinske hendelser som er symptomer på eksisterende sykdom, og som representerer en forverring av den sykdommen, eller CABG-prosedyren er ikke definert som AE i denne kliniske studien. Også elektive sykehusinnleggelser for tilstander før behandling er ikke AE. Bivirkninger som ikke skal rapporteres er også de som er definert som studieendepunkter. En IEC vil evaluere for sikkerhet etter 100 pasienter.

Alvorlige uønskede hendelser - SAE:

En alvorlig uønsket hendelse (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse eller effekt som ved enhver dose: resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, er en medfødt anomali eller fødselseffekt, annen viktig medisinsk hendelse.

Sykehusinnleggelse eller forlengelse for eksisterende sykehusinnleggelsessykdom og som representerer en forverring av den sykdommen og CABG-prosedyren samt andre hendelser som ikke er relatert til studiemedisinen, vil ikke bli rapportert som en SAE.

Mistenkt uventet alvorlig bivirkning - SUSAR:

Alle alvorlige bivirkninger (SAE) må vurderes uventet og medikamentrelatert eller ikke. Definisjonen av en uventet bivirkning er en bivirkning som ikke er dokumentert eller rapportert tidligere.

Hvis den ansvarlige etterforskeren vurderer SAE som å være narkotikarelatert og uventet, må det umiddelbart rapporteres til sponsoren, som er ansvarlig for å rapportere SUSARer til reguleringsmyndighetene og den etiske komiteen. Hvorvidt reaksjonen er forventet eller ikke vil bli vurdert opp mot SPC.

Vurdering av alvorlighetsgrad. For alle uønskede hendelser, alvorlige så vel som ikke-alvorlige, skal etterforskeren foreta en vurdering av alvorlighetsgraden. Relasjoner bør klassifiseres i henhold til følgende definisjoner.

Mild: Bevissthet om tegn eller symptom, men tolereres lett og forårsaker ingen forstyrrelser i daglige aktiviteter.

Moderat: Ubehag nok til å forårsake forstyrrelse av daglige aktiviteter. Alvorlig: Manglende evne til å utføre normale daglige aktiviteter.

Forholdet til å studere narkotika. Utforskeren vil vurdere om, etter hans/hennes mening, bivirkningen er assosiert med studiebehandlingen. Forholdet bør klassifiseres i henhold til følgende definisjoner:

Sannsynlig: En uønsket hendelse som kan skyldes bruken av stoffet. Forholdet i tid er suggestivt (f.eks. bekreftet ved dechallenge). En alternativ forklaring er mindre sannsynlig, f.eks. samtidig(e) legemiddel(er), samtidig(e) sykdom(er).

Mulig: En uønsket hendelse som kan skyldes bruken av stoffet. En alternativ forklaring, f.eks. samtidig legemiddel(er), samtidig(e) sykdom(er), er ikke entydig. Forholdet i tid er rimelig; derfor kan årsakssammenhengen ikke utelukkes.

Usannsynlig: En uønsket hendelse der en alternativ forklaring er mer sannsynlig, for eksempel samtidig(e) medikament(er), samtidig(e) sykdom(er), eller sammenhengen i tid antyder at en årsakssammenheng er usannsynlig.

Rapporteringsprosedyrer for uønskede hendelser og alvorlige bivirkninger: Kun uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser som ikke anses som forventede tegn og symptomer og relatert til CABG eller kjente bivirkninger fra studiemedikamentet vil bli rapportert i denne studien. Hendelser definert som endepunkter i studien (f.eks. dødsfall av alle årsaker, hjerneslag, nyoppstått hjertesvikt) vil ikke bli rapportert som bivirkninger. Dette betyr at andre kliniske tegn og symptomer, som rapporteres av pasienten og observeres av utrederen, og etter utrederens oppfatning er uventede i forhold til faktisk diagnose, vil bli rapportert.

SUSAR-rapporteringsprosedyre: Hvis den ansvarlige etterforskeren vurderer SAE som narkotikarelatert og uventet, må hendelsen rapporteres til sponsoren innen én arbeidsdag. Dokumentasjonen vil være på et CIOMS-skjema (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsoren er da ansvarlig for å rapportere SUSAR til regulatoriske myndigheter og etisk komité. Sponsoren er også ansvarlig for informasjon til alle involverte etterforskere i studien.

En SUSAR som resulterer i døden eller dømt som livstruende må rapporteres til regulatoriske myndigheter og den etiske komiteen innen 7 dager etter at sponsoren har blitt varslet om arrangementet. En fullstendig rapport må sendes til myndighetene innen 15 dager.

En SUSAR som ikke resulterer i døden eller er livstruende, må rapporteres til regulatoriske myndigheter og etisk komité innen 15 dager etter at sponsoren har blitt varslet om arrangementet. En fullstendig rapport må sendes til myndighetene så snart som mulig.

Årsrapport: En sikkerhetsrapport, inkludert vurdering av generell sikkerhet og alle rapporterte SUSARer, vil bli sendt årlig til reguleringsmyndighetene og hvis det blir bedt om det til Etikkkomiteen.

Prøvestørrelse: Prøvestørrelse er beregnet på grunnlag av tidligere studier. Vi antok en forekomst av postoperativ AF på 22 % i kontrollgruppen og på 14 % i SGLT2-hemmergruppen (en 36 % relativ reduksjon). Med en styrke på 80 % og alfa på 5 % kreves det totalt 361 deltakere som fullfører forsøket i hver av de to gruppene. For å ta høyde for frafall vil 400 deltakere bli tilfeldig fordelt på hver av de to gruppene.

Statistisk analyse: Alle resultater vil bli rapportert og analysert i henhold til intention-to-treat-prinsippet. Baseline-karakteristika vil bli rapportert ved randomisert behandling og generelt. For kontinuerlige variabler vil vi rapportere frekvensen og gjennomsnittet og standardavviket, eller median og interkvartil, etter behov. For binære eller kategoriske variabler vil frekvens og prosentandel bli rapportert. Antall manglende verdier, hvis noen, vil bli rapportert. Disponeringen av pasienter i studien, inkludert antall randomiserte, antall tapte ved oppfølging/uttatt og antall pasienter ved hvert oppfølgingsbesøk vil bli oppsummert i en CONSORT-figur.

For binære utfall (inkludert de primære og nøkkelsekundære endepunktene) vil vi rapportere antall og prosentandel av pasienter med utfallet etter randomisert gruppe. Et risikoforhold og 95 % konfidensintervall (CI) vil bli beregnet og rapportert sammen med den tilsvarende p-verdien fra en kjikvadrattest.

For kontinuerlige utfall vil vi rapportere frekvensen, gjennomsnittet og standardfeilen for endringen fra baseline etter randomisert gruppe. Forskjellen mellom gruppe i gjennomsnittlig endring fra baseline og 95 % KI vil bli estimert ved hjelp av en lineær regresjonsmodell inkludert baselineverdien og randomisert behandling som kovariater i modellen. Hvis endringen fra baseline viser seg å være et alvorlig brudd på den nødvendige forutsetningen om normalitet, kan en passende transformasjon brukes.

For tid-til-hendelse utfall vil antall pasienter med hendelsen og den kumulative prosentandelen (estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden) bli rapportert per randomisert gruppe. Fareforhold og 95 % CI vil bli estimert ved hjelp av en Cox proporsjonal faremodell og en p-verdi estimert ved hjelp av en log-rank test.

Tosidige statistiske signifikansnivåer på 5 % vil bli brukt og alle estimater vil bli presentert med 95 % konfidensintervall.

Full detalj av den statistiske analysen vil bli beskrevet i en statistisk analyseplan som vil bli fullført og signert før den endelige studiedatabasen låses og avblindes.

Midlertidig sikkerhetsanalyse: Maksimalt tre måneder etter inkludering av de første 100 pasientene vil en uavhengig endepunktkomité overvåke studiens endepunkter. Variabler som skal vurderes er dødsfall av alle årsaker, AKI, dialyse, nyoppstått AF, hjertesvikt og diabetisk ketoacidose.

For tidlig avslutning av studien vil bli pålagt i tilfelle at en av behandlingsstrategiene viser statistisk signifikans på 0,001 alfa-nivået for sammensetningen av variablene ovenfor.