SGLT2-remmerbehandeling bij patiënten die wachten op coronaire bypassoperatie om postoperatieve AF te verminderen (STENOTYPE)

Naam van de onderzoeksbehandeling: Dapagliflozine.

Titel van het onderzoek: SGLT2-remmer Behandeling bij patiënten die wachten op een coronaire bypass-operatie om postoperatief atriumfibrilleren en nierbeschadiging (STENOTYPE) te verminderen.

Studiecentra: tot 6 centra in Zweden en Denemarken.

Geplande studieperiode: 2023-2025. Vervolg tot 2026 via registers.

Fase van ontwikkeling. Fase IV.

Doelstellingen: in een multicenter, prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch onderzoek om dapagliflozine 10 mg eenmaal daags en placebo te vergelijken bij het voorkomen van postoperatieve atriumfibrilleren en nierbeschadiging bij patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG) ondergaan.

Methodologie: Na geïnformeerde toestemming worden de deelnemers gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar dapagliflozine 10 mg eenmaal daags of placebo gedurende minimaal 7 dagen in afwachting van de geplande CABG.

Aantal onderwerpen: 800

Primair eindpunt: incidentie van nieuw optredende postoperatieve atriale fibrillatie (AF).

Secundaire eindpunten:

• Acuut nierletsel gedefinieerd als een toename van ten minste 50% of een absolute toename van 26,5 µmol/L in serumcreatinine (Nierziekte verbetert de globale resultaten graad 1 of hoger) vóór ontslag (belangrijk secundair resultaat).
• Atriale fibrillatiebelasting op telemetrie.
• Troponine-I (einde van CABG, en na 6 ± 2, 12 ± 2 uur en 3 dagen).
• N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (einde van CABG, na 6 ± 2, 12 ± 2 uur en 3 dagen).
• Nieuw beginnend hartfalen.
• Interleukine 1 en 6, tumornecrosefactor α, hooggevoelig C-reactief proteïne (einde CABG en na 6 ± 2, 12 ± 2 uur en 3 dagen).
• Verandering in geglyceerd hemoglobine van vóór tot 3 dagen na CABG.
• Duur van het ziekenhuisverblijf.
• Duur van het verblijf op de intensive care.
• Hartinfarct.
• Sterfte in het ziekenhuis.
• Sterfte van 30 dagen. Alle gebeurtenissen zullen worden beoordeeld door een onafhankelijke klinische eindpuntcommissie.

Kwaliteitsborging (registraties). Het is verplicht om alle patiënten die CABG ondergaan in Zweden en Denemarken te registreren in nationale registers. Alle registergegevens worden routinematig gevalideerd in de deelnemende landen als onderdeel van de routinematige registerfunctie. Locaties zullen worden gemonitord volgens een specifiek studiemonitoringplan. Gegevenscontroles maken deel uit van de gebruikte registers en gebruiken vooraf gedefinieerde regels voor bereik en consistentie met andere gegevensvelden in het register. Verificatie van brongegevens maakt deel uit van routinematig registeronderhoud door de gegevens te vergelijken met medische dossiers. Algehele overeenstemming tussen registergegevens en medische dossiers is >95%.

Standaardwerkwijzen: Alvorens met de klinische proef te beginnen, hebben alle centra een telefonische/webgebaseerde startvergadering met presentatie van de studie, onderzoeksprocedures en documentatie. Het eerste bezoek ter plaatse zal zijn wanneer het centrum enkele patiënten in de studie heeft opgenomen. Tijdens de onderzoeksperiode hebben monitoren regelmatig contact met de deelnemende afdelingen om ervoor te zorgen dat het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol en de toepasselijke wettelijke vereisten. De waarnemers geven ook informatie en ondersteuning aan de onderzoeker(s). Het aantal controlebezoeken zal worden beperkt en tenzij er zich geen specifieke problemen voordoen, zal het grootste deel van de controle worden gecentraliseerd door regelmatige controles van de gegevenskwaliteit in de databank. Bovendien zullen logboeken van ondertekende geïnformeerde toestemmingen en AE-formulieren naar de sponsor worden gestuurd voor follow-up. De waarnemers zullen brondocumenten beoordelen op verificatie van de consistentie met de onderzoeksgegevens die zijn vastgelegd in CRF volgens op risico gebaseerde monitoring. Onderzoekers en ander verantwoordelijk personeel moeten beschikbaar zijn tijdens de controlebezoeken, eventuele audits en inspecties en moeten voldoende tijd besteden aan deze processen. De status van de rekrutering van patiënten is doorlopend (elke 24 uur bijgewerkt op weekdagen) en zal beschikbaar zijn op de onderzoekswebsite.

Melding van bijwerkingen: Registratie van bijwerkingen begint na geïnformeerde toestemming en wanneer behandeling met studiemedicatie is gegeven en gaat door totdat de patiënt het ziekenhuis verlaat na de CABG. In beide behandelingsgroepen zal dezelfde tijdslimiet worden gehanteerd. De patiënten zullen worden geïnformeerd om contact op te nemen met de onderzoeker of onderzoeksverpleegkundige als zich tijdens deze periode een bijwerking voordoet.

Een AE is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product toegediend krijgt en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een (onderzoeks)geneesmiddel, al dan niet gerelateerd aan het geneesmiddel voor onderzoek.

Medische voorvallen die symptomen zijn van een bestaande ziekte en die een verergering van die ziekte of de CABG-procedure vertegenwoordigen, worden in deze klinische studie niet als bijwerkingen gedefinieerd. Ook electieve ziekenhuisopnames voor aandoeningen voorafgaand aan de behandeling zijn geen AE's. AE's die niet gerapporteerd moeten worden, zijn ook die welke gedefinieerd zijn als studie-eindpunten. Een IEC beoordeelt de veiligheid na 100 patiënten.

Ernstige ongewenste voorvallen - SAE:

Een ernstig ongewenst voorval (SAE) is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook: de dood tot gevolg heeft, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname van patiënten vereist, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking of geboorte-effect, andere belangrijke medische gebeurtenis.

Ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande klinische ziekenhuisopnameziekte en die een verergering van die ziekte en de CABG-procedure vertegenwoordigen, evenals andere gebeurtenissen die geen verband houden met de onderzoeksmedicatie, worden niet gerapporteerd als een SAE.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking - SUSAR:

Alle ernstige ongewenste voorvallen (SAE) moeten onverwacht en al dan niet geneesmiddelgerelateerd worden beoordeeld. De definitie van een onverwachte bijwerking is een bijwerking die niet eerder is gedocumenteerd of gemeld.

Als de verantwoordelijke onderzoeker oordeelt dat de SAE drugsgerelateerd en onverwacht is, moet dit onmiddellijk worden gemeld aan de sponsor, die verantwoordelijk is voor het melden van SUSAR's aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Of de reactie al dan niet wordt verwacht, zal worden beoordeeld aan de hand van de SPC.

Beoordeling van de ernst. Voor alle bijwerkingen, zowel ernstige als niet-ernstige, moet de onderzoeker een beoordeling van de ernst maken. Relaties moeten worden geclassificeerd volgens de volgende definities.

Mild: Bewustzijn van teken of symptoom, maar gemakkelijk te verdragen en geen interferentie met dagelijkse activiteiten.

Matig: Ongemak genoeg om dagelijkse activiteiten te verstoren. Ernstig: onvermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren.

Relatie met studiemedicatie. De onderzoeker zal beoordelen of, naar zijn/haar mening, de bijwerking verband houdt met de onderzoeksbehandeling. Relaties moeten worden geclassificeerd volgens de volgende definities:

Waarschijnlijk: een bijwerking die mogelijk te wijten is aan het gebruik van het geneesmiddel. De relatie in de tijd is suggestief (bijv. bevestigd door dechallenge). Een alternatieve verklaring is minder waarschijnlijk, b.v. gelijktijdige geneesmiddel(en), gelijktijdige ziekte(n).

Mogelijk: een bijwerking, die mogelijk te wijten is aan het gebruik van het medicijn. Een alternatieve verklaring, b.v. gelijktijdige geneesmiddel(en), gelijktijdige ziekte(n), is niet doorslaggevend. De verhouding in de tijd is redelijk; daarom kan het oorzakelijk verband niet worden uitgesloten.

Onwaarschijnlijk: een bijwerking waarvoor een alternatieve verklaring waarschijnlijker is, bijv. gelijktijdige medicatie(s), gelijktijdige ziekte(n), of de relatie in de tijd suggereert dat een causaal verband onwaarschijnlijk is.

Rapportageprocedures voor bijwerkingen en ernstige bijwerkingen: alleen bijwerkingen en ernstige bijwerkingen die niet worden beschouwd als verwachte tekenen en symptomen en die verband houden met CABG of bekende bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel, zullen in dit onderzoek worden gerapporteerd. Gebeurtenissen gedefinieerd als eindpunten in het onderzoek (bijv. overlijden door alle oorzaken, beroerte, nieuw optredend hartfalen) worden niet gemeld als bijwerkingen. Dit betekent dat andere klinische tekenen en symptomen, die door de patiënt zijn gemeld en door de onderzoeker zijn waargenomen en naar de mening van de onderzoeker onverwacht zijn in relatie tot de daadwerkelijke diagnose, zullen worden gerapporteerd.

SUSAR-meldingsprocedure: Als de verantwoordelijke onderzoeker oordeelt dat de SAE drugsgerelateerd en onverwacht is, moet de gebeurtenis binnen één werkdag aan de opdrachtgever worden gemeld. De documentatie zal op een CIOMS-formulier staan ​​(http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). De sponsor is vervolgens verantwoordelijk voor het melden van SUSAR aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. De sponsor is ook verantwoordelijk voor informatie aan alle betrokken onderzoekers bij het onderzoek.

Een SUSAR die de dood tot gevolg heeft of als levensbedreigend wordt beschouwd, moet binnen 7 dagen nadat de sponsor op de hoogte is gebracht van de gebeurtenis, worden gemeld aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Binnen 15 dagen moet een volledig rapport naar de autoriteiten worden gestuurd.

Een SUSAR die niet de dood tot gevolg heeft of levensbedreigend is, moet binnen 15 dagen nadat de sponsor op de hoogte is gebracht van de gebeurtenis worden gemeld aan de regelgevende instanties en de ethische commissie. Er moet zo snel mogelijk een volledig rapport naar de autoriteiten worden gestuurd.

Jaarverslag: Een veiligheidsverslag, inclusief beoordeling van de algehele veiligheid en alle gerapporteerde SUSAR's, zal jaarlijks worden ingediend bij de regelgevende instanties en op verzoek bij de ethische commissie.

Steekproefomvang: Steekproefomvang wordt berekend op basis van eerdere onderzoeken. We gingen uit van een incidentie van postoperatief AF van 22% in de controlegroep en van 14% in de SGLT2-remmergroep (een relatieve afname van 36%). Met een vermogen van 80% en alfa van 5% zijn in totaal 361 deelnemers nodig die de proef in elk van de twee groepen voltooien. Om rekening te houden met uitval, worden 400 deelnemers willekeurig toegewezen aan elk van de twee groepen.

Statistische analyse: Alle resultaten worden gerapporteerd en geanalyseerd volgens het intention-to-treat-principe. Basislijnkarakteristieken zullen worden gerapporteerd per gerandomiseerde behandeling en in het algemeen. Voor continue variabelen rapporteren we de frequentie en het gemiddelde en standaarddeviatie, of mediaan en interkwartielbereik, indien van toepassing. Voor binaire of categorische variabelen wordt de frequentie en het percentage gerapporteerd. Het aantal ontbrekende waarden, indien aanwezig, wordt gerapporteerd. De dispositie van patiënten in het onderzoek, inclusief het aantal gerandomiseerde, het aantal verloren voor follow-up/teruggetrokken en het aantal patiënten bij elk vervolgbezoek zal worden samengevat in een CONSORT-cijfer.

Voor binaire uitkomsten (inclusief de primaire en belangrijkste secundaire eindpunten) rapporteren we het aantal en percentage patiënten met de uitkomst per gerandomiseerde groep. Een risicoratio en een betrouwbaarheidsinterval (BI) van 95% worden berekend en gerapporteerd samen met de overeenkomstige p-waarde van een chikwadraattoets.

Voor continue uitkomsten rapporteren we de frequentie, het gemiddelde en de standaardfout van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde per gerandomiseerde groep. Het groepsverschil in gemiddelde verandering ten opzichte van baseline en 95% BI zal worden geschat met behulp van een lineair regressiemodel inclusief de baselinewaarde en gerandomiseerde behandeling als covariaten in het model. Als blijkt dat de verandering ten opzichte van de basislijn de vereiste veronderstelling van normaliteit ernstig schendt, kan een geschikte transformatie worden toegepast.

Voor time-to-event-uitkomsten wordt het aantal patiënten met het voorval en het cumulatieve percentage (geschat met behulp van de Kaplan-Meier-methode) per gerandomiseerde groep gerapporteerd. Hazardratio's en 95%-BI's worden geschat met behulp van een Cox-model voor proportionele gevaren en een p-waarde wordt geschat met behulp van een log-rank-test.

Tweezijdige statistische significantieniveaus van 5% worden gebruikt en alle schattingen worden gepresenteerd met betrouwbaarheidsintervallen van 95%.

Het volledige detail van de statistische analyse zal worden beschreven in een statistisch analyseplan dat zal worden ingevuld en ondertekend voordat de definitieve onderzoeksdatabase wordt vergrendeld en ontgrendeld.

Tussentijdse veiligheidsanalyse: maximaal drie maanden na opname van de eerste 100 patiënten zal een onafhankelijke eindpuntcommissie de eindpunten van het onderzoek monitoren. Te beoordelen variabelen zijn overlijden door alle oorzaken, AKI, dialyse, nieuwe AF, hartfalen en diabetische ketoacidose.

Voortijdige beëindiging van het onderzoek zal worden opgelegd in het geval dat een van de behandelingsstrategieën statistisch significant is op het niveau van 0,001 alfa voor de samenstelling van de bovenstaande variabelen.