Léčba inhibitory SGLT2 u pacientů čekajících na bypass koronární tepny za účelem snížení pooperační FS (STENOTYPE)

Název zkoumané léčby: Dapagliflozin.

Název studie: Léčba inhibitorem SGLT2 u pacientů čekajících na operaci koronárního bypassu za účelem snížení pooperační fibrilace síní a poškození ledvin (STENOTYP).

Studijní centra: Až 6 center ve Švédsku a Dánsku.

Plánované období studia: 2023-2025. Sledujte až do roku 2026 prostřednictvím registrů.

Fáze vývoje. Fáze IV.

Cíle: V multicentrické, prospektivní, randomizované, kontrolované klinické studii porovnávající dapagliflozin 10 mg jednou denně a placebo v prevenci pooperační fibrilace síní a poškození ledvin u pacientů podstupujících bypass koronární artérie (CABG).

Metodika: Po informovaném souhlasu jsou účastníci randomizováni v poměru 1:1 k dapagliflozinu 10 mg jednou denně nebo placebu po dobu minimálně 7 dnů, přičemž čekají na plánovanou CABG.

Počet předmětů: 800

Primární cíl: Incidence nově vzniklé pooperační fibrilace síní (AF).

Sekundární koncové body:

• Akutní poškození ledvin definované jako alespoň 50% zvýšení nebo absolutní zvýšení sérového kreatininu o 26,5 µmol/l (globální výsledky zlepšující onemocnění ledvin stupeň 1 nebo vyšší) před propuštěním (klíčový sekundární výsledek).
• Zátěž fibrilace síní na telemetrii.
• Troponin-I (konec CABG a po 6±2, 12±2 hodinách a 3 dnech).
• N-koncový pro-B-typ natriuretický peptid (konec CABG, po 6±2, 12±2 hodinách a 3 dnech).
• Nové srdeční selhání.
• Interleukin 1 a 6, tumor nekrotizující faktor α, vysoce citlivý C-reaktivní protein (konec CABG a po 6±2, 12±2 hodinách a 3 dnech).
• Změna glykovaného hemoglobinu z doby před do 3 dnů po CABG.
• Délka pobytu v nemocnici.
• Délka pobytu na jednotce intenzivní péče.
• Mrtvice.
• Úmrtnost v nemocnici.
• 30denní úmrtnost. Všechny události budou posuzovány nezávislou komisí pro klinické výsledky.

Zajištění kvality (registry). Je povinné registrovat všechny pacienty podstupující CABG ve Švédsku a Dánsku v národních registrech. Všechna data registru jsou v zúčastněných zemích běžně ověřována jako součást běžné funkce registru. Lokality budou monitorovány podle konkrétního plánu sledování studie. Kontroly dat jsou součástí používaných registrů a používají předdefinovaná pravidla pro rozsah a konzistenci s ostatními datovými poli v registru. Ověření zdrojových údajů je součástí běžné údržby registru porovnáváním údajů se zdravotnickou dokumentací. Celková shoda mezi registračními údaji a lékařskými záznamy je >95 %.

Standardní operační postupy: Před zahájením klinické studie budou mít všechna centra telefonickou/webovou úvodní schůzku s prezentací studie, studijních postupů a dokumentace. První návštěva na místě bude, když centrum zařadí některé pacienty do studie. Během období studie budou monitorující mít pravidelný kontakt se zúčastněnými odděleními, aby zajistili, že studie bude probíhat v souladu s protokolem a platnými regulačními požadavky. Monitorující budou rovněž poskytovat informace a podporu vyšetřovateli (vyšetřovatelům). Počet monitorovacích návštěv bude omezen a pokud nenastanou specifické problémy, bude hlavní část monitoringu centralizována pravidelnými kontrolami kvality dat v databázi. Navíc protokoly podepsaných informovaných souhlasů a formuláře AE budou zaslány sponzorovi k následné kontrole. Inspektoři zkontrolují zdrojové dokumenty pro ověření souladu s údaji studie zaznamenanými v CRF podle monitorování založeného na riziku. Během monitorovacích návštěv, případných auditů a kontrol musí být k dispozici vyšetřovatelé a další odpovědní pracovníci a měli by těmto procesům věnovat dostatek času. Stav náboru pacientů je nepřetržitý (aktualizuje se každých 24 hodin ve všední dny) a bude k dispozici na zkušebním webu.

Hlášení nežádoucích příhod: Registrace nežádoucích příhod bude zahájena po informovaném souhlasu a po podání léčby studijní medikací a bude pokračovat, dokud pacient neopustí nemocnici po CABG. V obou léčebných skupinách bude použit stejný časový limit. Pacienti budou informováni, aby kontaktovali zkoušejícího nebo studijní sestru, pokud by se v tomto časovém období vyskytla jakákoli nežádoucí příhoda.

AE je jakákoliv neobvyklá lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického výzkumu, kterému je podáván farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc dočasně spojená s použitím léčivého (zkoušeného) přípravku, ať už souvisí s hodnoceným léčivým přípravkem či nikoli.

Lékařské události, které jsou symptomy existujícího onemocnění a které představují exacerbaci tohoto onemocnění, nebo postup CABG nejsou v této klinické studii definovány jako AE. Také elektivní hospitalizace pro stavy před léčbou nejsou AE. Nežádoucí účinky, které se nemají hlásit, jsou také ty, které jsou definovány jako koncové body studie. IEC vyhodnotí bezpečnost po 100 pacientech.

Závažné nežádoucí příhody - SAE:

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoli nežádoucí lékařská událost nebo účinek, který při jakékoli dávce: má za následek smrt, je život ohrožující, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů, má za následek přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost, je vrozený anomálie nebo porodní efekt, jiná důležitá lékařská událost.

Hospitalizace nebo prodloužení pro existující nemoc z hospitalizace, která představuje exacerbaci této nemoci, a postup CABG, stejně jako další události, které nesouvisejí se studijní medikací, nebudou hlášeny jako SAE.

Podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci – SUSAR:

Všechny závažné nežádoucí příhody (SAE) musí být vyhodnoceny neočekávaně a související s lékem či nikoli. Definice neočekávané nežádoucí reakce je nežádoucí příhoda, která nebyla zdokumentována nebo hlášena dříve.

Pokud odpovědný zkoušející usoudí, že SAE souvisí s drogou a je neočekávaná, musí to být neprodleně oznámeno zadavateli, který je odpovědný za hlášení SUSAR regulačním orgánům a Etické komisi. Zda je reakce očekávána či nikoli, bude posouzeno podle souhrnu údajů o přípravku.

Posouzení závažnosti. U všech nežádoucích příhod, závažných i nezávažných, musí zkoušející posoudit jejich závažnost. Vztah by měl být klasifikován podle následujících definic.

Mírné: Uvědomění si příznaků nebo symptomů, ale snadno tolerovatelné a neovlivňují každodenní činnosti.

Střední: Nepohodlí natolik, že způsobí narušení každodenních činností. Těžké: Neschopnost vykonávat běžné denní činnosti.

Vztah ke studovanému léku. Zkoušející posoudí, zda je podle jeho názoru nežádoucí příhoda spojena se studijní léčbou či nikoli. Vztah by měl být klasifikován podle následujících definic:

Pravděpodobný: Nežádoucí událost, která může být způsobena užíváním léku. Vztah v čase je sugestivní (např. potvrzeno dechallenge). Méně pravděpodobné je alternativní vysvětlení, např. souběžné léky, souběžné onemocnění.

Možný: Nežádoucí příhoda, která může být způsobena užíváním léku. Alternativní vysvětlení, např. souběžné léky, souběžné onemocnění, je neprůkazné. Vztah v čase je rozumný; proto nelze příčinnou souvislost vyloučit.

Nepravděpodobný: Nežádoucí příhoda, pro kterou je pravděpodobnější alternativní vysvětlení, např. souběžně podávané léky, souběžné onemocnění nebo časový vztah naznačují, že kauzální vztah je nepravděpodobný.

Postupy hlášení nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod: V této studii budou hlášeny pouze nežádoucí příhody a závažné nepříznivé příhody, které nejsou považovány za očekávané známky a symptomy a související s CABG nebo známými vedlejšími účinky studovaného léku. Události definované jako koncové body studie (např. smrt ze všech příčin, mrtvice, nově vzniklé srdeční selhání) nebudou hlášeny jako nežádoucí příhody. To znamená, že budou hlášeny další klinické příznaky a symptomy, které jsou hlášeny pacientem a pozorovány zkoušejícím a podle názoru zkoušejícího jsou neočekávané ve vztahu ke skutečné diagnóze.

Postup hlášení SUSAR: Pokud odpovědný zkoušející usoudí, že SAE souvisí s drogou a je neočekávaná, musí být událost nahlášena zadavateli do jednoho pracovního dne. Dokumentace bude na formuláři CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Zadavatel je pak odpovědný za hlášení SUSAR regulačním orgánům a etické komisi. Zadavatel je také odpovědný za informace všem zkoušejícím zapojeným do studie.

SUSAR, který má za následek smrt nebo je posouzen jako život ohrožující, musí být nahlášen regulačním orgánům a etické komisi do 7 dnů poté, co byl o události informován sponzor. Úplná zpráva musí být zaslána úřadům do 15 dnů.

SUSAR, který nemá za následek smrt nebo ohrožuje život, musí být nahlášen regulačním orgánům a etické komisi do 15 dnů poté, co byl sponzor o události informován. Úplná zpráva musí být zaslána orgánům co nejdříve.

Výroční zpráva: Bezpečnostní zpráva včetně posouzení celkové bezpečnosti a všech hlášených SUSAR bude každoročně předkládána regulačním orgánům a na požádání Etické komisi.

Velikost vzorku: Velikost vzorku je vypočítána na základě předchozích studií. Předpokládali jsme výskyt pooperační FS 22 % v kontrolní skupině a 14 % ve skupině s inhibitorem SGLT2 (relativní pokles o 36 %). Při síle 80 % a alfa 5 % je vyžadováno celkem 361 účastníků, kteří dokončí zkoušku v každé ze dvou skupin. Aby se zohlednil výpadek, 400 účastníků bude náhodně rozděleno do každé ze dvou skupin.

Statistická analýza: Všechny výsledky budou hlášeny a analyzovány podle principu „intention-to-treat“. Základní charakteristiky budou hlášeny podle randomizované léčby a celkově. U spojitých proměnných uvedeme frekvenci a průměr a směrodatnou odchylku nebo medián a interkvartilní rozsah podle potřeby. U binárních nebo kategoriálních proměnných bude uvedena frekvence a procento. Případný počet chybějících hodnot bude hlášen. Dispozice pacientů ve studii, včetně počtu randomizovaných, počtu ztracených při sledování/odejmutých a počtu pacientů při každé následné návštěvě budou shrnuty do obrázku CONSORT.

U binárních výsledků (včetně primárních a klíčových sekundárních cílových bodů) uvedeme počet a procento pacientů s výsledkem podle randomizované skupiny. Poměr rizika a 95% interval spolehlivosti (CI) budou vypočítány a uvedeny spolu s odpovídající p-hodnotou z testu chí-kvadrát.

Pro kontinuální výsledky uvedeme frekvenci, průměr a standardní chybu změny od výchozí hodnoty podle randomizované skupiny. Rozdíl mezi skupinovým rozdílem v průměrné změně od výchozí hodnoty a 95% CI bude odhadnut pomocí lineárního regresního modelu zahrnujícího základní hodnotu a randomizovanou léčbu jako kovariáty v modelu. Pokud se zjistí, že změna od výchozí hodnoty vážně porušuje požadovaný předpoklad normality, lze použít vhodnou transformaci.

Pro výsledky v době do události bude počet pacientů s příhodou a kumulativní procento (odhadované pomocí Kaplan-Meierovy metody) hlášeno randomizovanou skupinou. Poměry rizik a 95% CI budou odhadnuty pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik a p-hodnoty odhadnuté pomocí log-rank testu.

Budou použity oboustranné hladiny statistické významnosti 5 % a všechny odhady budou prezentovány s 95% intervaly spolehlivosti.

Úplné podrobnosti statistické analýzy budou popsány v plánu statistické analýzy, který bude dokončen a podepsán před uzamčením a odslepením konečné databáze studie.

Interim Safety Analysis: Maximálně tři měsíce po zařazení prvních 100 pacientů bude nezávislá komise pro koncové body monitorovat koncové body studie. Proměnné, které mají být hodnoceny, jsou smrt ze všech příčin, AKI, dialýza, nově vzniklá FS, srdeční selhání a diabetická ketoacidóza.

Předčasné ukončení studie bude nařízeno v případě, že jedna z léčebných strategií vykazuje statistickou významnost na hladině 0,001 alfa pro kombinaci výše uvedených proměnných.