Leczenie inhibitorem SGLT2 u pacjentów oczekujących na operację pomostowania aortalno-wieńcowego w celu zmniejszenia pooperacyjnego AF (STENOTYPE)

Nazwa eksperymentalnego leczenia: Dapagliflozyna.

Tytuł pracy: Leczenie inhibitorem SGLT2 u pacjentów oczekujących na operację pomostowania tętnic wieńcowych w celu zmniejszenia pooperacyjnego migotania przedsionków i uszkodzenia nerek (STENOTYPE).

Ośrodki szkoleniowe: Do 6 ośrodków w Szwecji i Danii.

Planowany okres studiów: 2023-2025. Śledź do 2026 r. za pośrednictwem rejestrów.

Faza rozwoju. Faza IV.

Cele: W wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i placebo w zapobieganiu pooperacyjnemu migotaniu przedsionków i uszkodzeniu nerek u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).

Metodologia: Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy są losowo przydzielani w stosunku 1:1 do dapagliflozyny w dawce 10 mg raz dziennie lub placebo przez co najmniej 7 dni w oczekiwaniu na zaplanowany CABG.

Liczba przedmiotów: 800

Pierwszorzędowy punkt końcowy: częstość występowania nowego pooperacyjnego migotania przedsionków (AF).

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Ostre uszkodzenie nerek definiowane jako wzrost o co najmniej 50% lub bezwzględny wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 26,5 µmol/l (stopień 1. lub wyższy w globalnym wyniku poprawy choroby nerek) przed wypisem ze szpitala (kluczowy wynik drugorzędowy).
• Obciążenie migotania przedsionków telemetrią.
• Troponina-I (koniec CABG i po 6±2, 12±2 godzinach i 3 dniach).
• N-końcowy peptyd natriuretyczny typu pro-B (koniec CABG, po 6±2, 12±2 godzinach i 3 dniach).
• Nowo rozpoznana niewydolność serca.
• Interleukina 1 i 6, czynnik martwicy nowotworu α, białko C-reaktywne o wysokiej czułości (koniec CABG i po 6±2, 12±2 godz. i 3 dni).
• Zmiana hemoglobiny glikowanej od przed do 3 dni po CABG.
• Długość pobytu w szpitalu.
• Długość pobytu na oddziale intensywnej terapii.
• Udar mózgu.
• Śmiertelność wewnątrzszpitalna.
• 30-dniowa śmiertelność. Wszystkie zdarzenia będą oceniane przez niezależną komisję ds. klinicznych punktów końcowych.

Zapewnienie jakości (rejestry). Rejestracja w rejestrach krajowych wszystkich pacjentów poddawanych CABG w Szwecji i Danii jest obowiązkowa. Wszystkie dane rejestru są rutynowo sprawdzane w krajach uczestniczących w ramach rutynowej funkcji rejestru. Ośrodki będą monitorowane zgodnie z określonym planem monitorowania badań. Kontrole danych są częścią używanych rejestrów i wykorzystują predefiniowane reguły dotyczące zakresu i spójności z innymi polami danych w rejestrze. Weryfikacja danych źródłowych jest częścią rutynowej konserwacji rejestru poprzez porównanie danych z dokumentacją medyczną. Ogólna zgodność danych rejestrowych z dokumentacją medyczną wynosi >95%.

Standardowe procedury operacyjne: Przed rozpoczęciem badania klinicznego we wszystkich ośrodkach odbędzie się telefoniczne/internetowe spotkanie wstępne z prezentacją badania, procedur badawczych i dokumentacji. Pierwsza wizyta na miejscu będzie miała miejsce, gdy ośrodek włączy niektórych pacjentów do badania. W okresie badania obserwatorzy będą mieli regularny kontakt z uczestniczącymi oddziałami, aby upewnić się, że badanie jest prowadzone zgodnie z protokołem i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Osoby monitorujące będą również udzielać informacji i wsparcia badaczowi. Liczba wizyt monitorujących będzie ograniczona i jeśli nie wystąpią żadne szczególne problemy, główna część monitoringu zostanie scentralizowana poprzez regularne kontrole jakości danych w bazie danych. Ponadto dzienniki podpisanych świadomych zgód i formularze AE zostaną przesłane do sponsora w celu dalszych działań. Monitorujący dokonają przeglądu dokumentów źródłowych w celu weryfikacji spójności z danymi z badań zarejestrowanymi w CRF zgodnie z monitorowaniem opartym na ryzyku. Śledczy i inny odpowiedzialny personel muszą być dostępni podczas wizyt monitorujących, ewentualnych audytów i inspekcji oraz powinni poświęcać tym procesom wystarczającą ilość czasu. Status rekrutacji pacjentów jest ciągły (aktualizowany co 24 godziny w dni powszednie) i będzie dostępny na stronie internetowej badania.

Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych: rejestracja zdarzeń niepożądanych rozpocznie się po uzyskaniu świadomej zgody oraz po podaniu badanego leku i będzie kontynuowana do momentu opuszczenia przez pacjenta szpitala po CABG. Ten sam limit czasu będzie stosowany w obu grupach terapeutycznych. Pacjenci zostaną poinformowani o konieczności skontaktowania się z badaczem lub pielęgniarką badającą, jeśli w tym przedziale czasowym wystąpi jakiekolwiek zdarzenie niepożądane.

AE to każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt farmaceutyczny i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem oznaczać wszelkie niekorzystne i niezamierzone oznaki, symptomy lub choroby tymczasowo związane ze stosowaniem produktu leczniczego (badanego), niezależnie od tego, czy są one związane z badanym produktem leczniczym, czy nie.

Zdarzenia medyczne, które są objawami istniejącej choroby i które reprezentują zaostrzenie tej choroby lub procedura CABG nie są definiowane jako AE w tym badaniu klinicznym. Również planowe hospitalizacje z powodu stanów poprzedzających leczenie nie są zdarzeniami niepożądanymi. Zdarzeniami niepożądanymi, których nie należy zgłaszać, są również zdarzenia zdefiniowane jako punkty końcowe badania. IEC oceni bezpieczeństwo po 100 pacjentach.

Poważne zdarzenia niepożądane — SAE:

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub skutek, który przy dowolnej dawce: powoduje zgon, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji pacjentów, powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niesprawność, jest wadą wrodzoną anomalia lub efekt porodowy, inne ważne zdarzenie medyczne.

Hospitalizacja lub przedłużenie z powodu istniejącej choroby hospitalizacji pacjenta, które stanowią zaostrzenie tej choroby i procedury CABG, jak również inne zdarzenia niezwiązane z badanym lekiem, nie będą zgłaszane jako SAE.

Podejrzenie nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej — SUSAR:

Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane (SAE) muszą być oceniane jako nieoczekiwane i związane z lekiem lub nie. Definicja niespodziewanego działania niepożądanego to zdarzenie niepożądane, które nie zostało wcześniej udokumentowane ani zgłoszone.

Jeśli odpowiedzialny badacz uzna, że ​​SAE jest związane z lekiem i nieoczekiwane, należy to niezwłocznie zgłosić sponsorowi, który jest odpowiedzialny za zgłaszanie SUSAR organom regulacyjnym i komisji etycznej. To, czy reakcja jest oczekiwana, czy nie, zostanie ocenione na podstawie ChPL.

Ocena ciężkości. W przypadku wszystkich zdarzeń niepożądanych, zarówno poważnych, jak i mniej poważnych, badacz musi dokonać oceny ciężkości. Powiązania należy sklasyfikować zgodnie z poniższymi definicjami.

Łagodne: Świadomość objawów przedmiotowych lub podmiotowych, ale łatwo tolerowana i nie powodująca zakłóceń w codziennych czynnościach.

Umiarkowany: Dyskomfort na tyle duży, że przeszkadza w codziennych czynnościach. Ciężkie: niezdolność do wykonywania normalnych codziennych czynności.

Związek z badanym lekiem. Badacz oceni, czy jego/jej zdaniem zdarzenie niepożądane jest związane z badanym leczeniem. Powiązania należy sklasyfikować zgodnie z następującymi definicjami:

Prawdopodobne: Zdarzenie niepożądane, które może być spowodowane stosowaniem leku. Związek w czasie jest sugestywny (np. potwierdzone przez odstawienie). Alternatywne wyjaśnienie jest mniej prawdopodobne, np. współistniejący(e) lek(i), współistniejąca(e) choroba(e).

Możliwe: Zdarzenie niepożądane, które może być spowodowane stosowaniem leku. Alternatywne wyjaśnienie, np. współistniejący(e) lek(i), współistniejąca(e) choroba(e) jest niejednoznaczna. Relacja w czasie jest rozsądna; związku przyczynowego nie można zatem wykluczyć.

Mało prawdopodobne: Zdarzenie niepożądane, dla którego alternatywne wyjaśnienie jest bardziej prawdopodobne, np. współistniejący lek (leki), współistniejąca choroba (choroby) lub związek w czasie sugeruje, że związek przyczynowy jest mało prawdopodobny.

Procedury zgłaszania zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych: W tym badaniu będą zgłaszane tylko zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane, które nie są uważane za oczekiwane objawy podmiotowe i przedmiotowe i związane z CABG lub znanymi działaniami niepożądanymi badanego leku. Zdarzenia zdefiniowane jako punkty końcowe w badaniu (np. zgon z jakiejkolwiek przyczyny, udar, nowa niewydolność serca) nie będą zgłaszane jako zdarzenia niepożądane. Oznacza to, że zgłaszane będą inne oznaki i objawy kliniczne, które są zgłaszane przez pacjenta i obserwowane przez badacza, aw opinii badacza są nieoczekiwane w stosunku do faktycznego rozpoznania.

Procedura zgłaszania SUSAR: Jeśli odpowiedzialny badacz uzna SAE za związane z lekiem i nieoczekiwane, zdarzenie musi zostać zgłoszone sponsorowi w ciągu jednego dnia roboczego. Dokumentacja będzie na formularzu CIOMS (http://www.cioms.ch/index.php/cioms-form-i). Sponsor jest wtedy odpowiedzialny za zgłoszenie SUSAR organom regulacyjnym i komisji etycznej. Sponsor jest również odpowiedzialny za przekazanie informacji wszystkim badaczom zaangażowanym w badanie.

SUSAR skutkujące śmiercią lub uznane za zagrażające życiu należy zgłosić organom regulacyjnym i komisji etycznej w ciągu 7 dni od powiadomienia sponsora o zdarzeniu. Pełny raport musi zostać wysłany do władz w ciągu 15 dni.

SUSAR, które nie prowadzi do śmierci lub zagraża życiu, należy zgłosić organom regulacyjnym i komisji etycznej w ciągu 15 dni od powiadomienia sponsora o zdarzeniu. Pełny raport musi zostać przesłany władzom tak szybko, jak to możliwe.

Sprawozdanie roczne: Raport bezpieczeństwa, w tym ocena ogólnego bezpieczeństwa i wszystkich zgłoszonych SUSAR, będzie corocznie przedkładany organom regulacyjnym oraz, na żądanie, Komisji Etyki.

Wielkość próby: Wielkość próby obliczana jest na podstawie wcześniejszych badań. Przyjęliśmy częstość występowania pooperacyjnego AF na poziomie 22% w grupie kontrolnej i 14% w grupie otrzymującej inhibitor SGLT2 (względny spadek o 36%). Przy mocy 80% i alfie 5% wymaganych jest łącznie 361 uczestników, którzy ukończą próbę w każdej z dwóch grup. Aby uwzględnić odpadnięcie, 400 uczestników zostanie losowo przydzielonych do każdej z dwóch grup.

Analiza statystyczna: Wszystkie wyniki zostaną zgłoszone i przeanalizowane zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Charakterystyka wyjściowa zostanie zgłoszona według randomizowanego leczenia i ogólnie. W przypadku zmiennych ciągłych podamy odpowiednio częstość oraz średnią i odchylenie standardowe lub medianę i przedział międzykwartylowy. W przypadku zmiennych binarnych lub kategorycznych zgłoszona zostanie częstotliwość i odsetek. Liczba brakujących wartości, jeśli występują, zostanie zgłoszona. Dyspozycja pacjentów w badaniu, w tym liczba pacjentów zrandomizowanych, liczba utraconych z obserwacji/wycofanych oraz liczba pacjentów podczas każdej wizyty kontrolnej zostanie podsumowana w postaci CONSORT.

W przypadku wyników binarnych (w tym pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych) podamy liczbę i odsetek pacjentów z wynikiem w podziale na grupy zrandomizowane. Współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności (CI) zostaną obliczone i podane wraz z odpowiednią wartością p z testu chi-kwadrat.

W przypadku wyników ciągłych podamy częstotliwość, średnią i błąd standardowy zmiany w stosunku do wartości wyjściowej według grupy losowej. Różnica pomiędzy grupami w średniej zmianie od wartości wyjściowej i 95% CI zostanie oszacowana przy użyciu modelu regresji liniowej, w tym wartości wyjściowej i randomizowanego leczenia jako współzmiennych w modelu. Jeżeli okaże się, że zmiana w stosunku do linii bazowej poważnie narusza wymagane założenie o normalności, można zastosować odpowiednią transformację.

W przypadku czasu do wystąpienia zdarzenia liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, oraz łączny odsetek (oszacowany metodą Kaplana-Meiera) zostaną podane według grupy zrandomizowanej. Współczynniki ryzyka i 95% CI zostaną oszacowane przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, a wartość p zostanie oszacowana przy użyciu testu log-rank.

Zastosowane zostaną dwustronne poziomy istotności statystycznej wynoszące 5%, a wszystkie oszacowania zostaną przedstawione z 95% przedziałami ufności.

Wszystkie szczegóły analizy statystycznej zostaną opisane w planie analizy statystycznej, który zostanie wypełniony i podpisany przed zamknięciem i odblokowaniem ostatecznej bazy danych badania.

Tymczasowa analiza bezpieczeństwa: maksymalnie trzy miesiące po włączeniu pierwszych 100 pacjentów niezależny komitet ds. punktów końcowych będzie monitorował punkty końcowe badania. Zmienne, które należy ocenić, to zgon z dowolnej przyczyny, AKI, dializa, AF o nowym początku, niewydolność serca i cukrzycowa kwasica ketonowa.

Przedwczesne zakończenie badania będzie wymagane w przypadku, gdy jedna ze strategii leczenia wykaże istotność statystyczną na poziomie alfa 0,001 dla kombinacji powyższych zmiennych.