Tutkimus ABM-1310:stä potilailla, joilla on BRAF V600-mutantti uusiutuneita ja lääkeresistenttejä primaarisia pahanlaatuisia aivokasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Koehenkilöt, jotka pystyvät ymmärtämään tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ja allekirjoittamaan ne vapaaehtoisesti.
2. Mies- ja naishenkilöt, jotka olivat ≥18-vuotiaita seulonnan aikaan.
3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu primaarinen pahanlaatuinen aivokasvain ja (a) aikaisempi standardihoito epäonnistui, (b) standardihoitoa ei ole saatavilla tai (c) joille tavanomaista hoitoa ei voida soveltaa potilaan tai hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, tai d) tavanomaisen hoidon intoleranssi. Koehenkilöt, joita on aiemmin hoidettu BRAF- ja/tai MEK-estäjillä, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
4. Positiivisen BRAF V600 -mutaation dokumentointi vaaditaan ilmoittautumista varten. On suositeltavaa toimittaa riittävästi tuoreita/arkistoituja kasvainkudosnäytteitä (formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja kasvainnäytteitä [suositus]) tai 5–10 saatavilla olevaa hyvälaatuista värjäämätöntä leikettä BRAF V600 -mutaatiostatuksen tarkistamiseksi keskuslaboratoriossa. Kaikille koehenkilöille, jotka eivät pysty antamaan sopivia ja riittäviä kasvainnäytteitä, voidaan suorittaa uusi biopsia (jolla on hallittavissa oleva turvallisuus) ei-pakollisella tavalla, jos se on tutkijan arvioiden mukaan mahdollista ja koehenkilö antaa tietoon perustuvan suostumuksen; Jos uusi biopsia on mahdotonta tai tutkimushenkilö kieltäytyy sen ottamisesta, sekä tutkijan että toimeksiantajan on vahvistettava hänen kelpoisuus ilmoittautua.
5. Potilaat, joilla on primaarinen pahanlaatuinen aivokasvain, jotka ovat oireettomia tai jotka ovat oireettomia, mutta saavat vakaata tai alenevaa steroidiannosta vähintään 2 viikon ajan, ovat kelvollisia. Erityiset kriteerit ovat seuraavat: Potilaat, joilla on inaktiivisia ja oireettomia primaarisia pahanlaatuisia aivokasvaimia; Potilaat, joilla on aktiivisia, lieviä neurologisia merkkejä ja oireita, jotka eivät tällä hetkellä vaadi steroidihoitoa, ja joilla ei ole ollut epileptisiä kohtauksia 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista; Koehenkilöt, joilla on aktiivisia neurologisia merkkejä ja oireita ja jotka olivat saaneet vakaata tai asteittain alentavaa annosta 5 mg:aan deksametasonia (tai vastaavaa) päivässä 2 viikon aikana ennen hoidon aloittamista;
6. Kasvainten vastainen teho arvioitiin RANO-kriteereillä, jotka vaativat vähintään yhden mitattavissa olevan leesion läsnäoloa (halkaisijat, jotka ovat kohtisuorassa toisiinsa nähden, ovat vähintään 10 mm). Aiemmin sädehoidolla käsiteltyjä vaurioita ei pidetä kohdevaurioina, ellei kuvantamisen osoittamaa merkittävää etenemistä.
7. Karnofsky PS pisteet ≥ 60.
8. Eloonjäämisajanodote ≥ 3 kuukautta.
9. Riittävä elimen toiminta (ei verensiirtoa eikä granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää tai muuta hematopoieettista stimulaattoritukea käytetä 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa) varmistettu: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^ 9/l; Hemoglobiini (Hgb) ≥ 90 g/dl; Verihiutaleet (Plt) ≥ 75 × 10^9/L; AST/ALT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5,0 x ULN, jos maksametastaaseja on; Bilirubiinin kokonaisarvo ≤ 1. ULN tai bilirubiinin suora < ULN potilailla, joiden bilirubiinin kokonaisarvo on > 1,5 ULN; Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla, joka perustuu potilaan todelliseen ruumiinpainoon; Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 x ULN niillä koehenkilöillä, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa, ja INR pysyy normaalilla hoidon alueella ennen tutkimuslääkkeen aloittamista antikoagulanttihoitoa saavilla koehenkilöillä.
10. Hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) on ​​negatiivinen tai HBsAg on positiivinen, mutta HBV-DNA-tiitteri on seulonnassa osallistuvan kohdan positiivisen havaitsemisen alarajan alapuolella. HBsAg-positiivisia tai HBV-DNA-positiivisia henkilöitä tulee hoitaa laitosten ohjeiden mukaisesti (tarvittaessa anti-HBV-hoitoa sekä maksan toiminnan ja HBV-DNA:n replikaation tarkkaa seurantaa on suoritettava).
11. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti seulonnan aikana ja sen jälkeen negatiivinen HCV-RNA-testitulos. HCV-RNA-testaus suoritetaan vain henkilöille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.
12. Negatiivinen HIV-testitulos seulonnan aikana.
13. Kaikilla premenopausaalisilla naisilla ja naisilla, joilla on menolipsis < 12 kuukautta, tulee saada negatiivinen raskaustestitulos 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
14. On suostuttava käyttämään riittävästi ehkäisymenetelmiä ennen tutkimushoidon aloittamista, tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
15. Potilaat, jotka pystyvät nielemään kapselin kokonaisena (pureskelematta, murskaamatta tai avaamatta).

Poissulkemiskriteerit:

1. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
2. Potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia (lukuun ottamatta primaarisia pahanlaatuisia aivokasvaimia) 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta kohdunkaulan in situ parantunutta karsinoomaa, ei-melanooma-ihosyöpää, paikallista eturauhassyöpää ja muita kasvaimia/syöpiä, joille on tehty radikaalia hoitoa ja jotka on osoitettu ei merkkejä sairaudesta vähintään 3 vuoteen (tämä poissulkemiskriteeri koskee vain annoksen laajennusvaihetta). Annoksen korotusvaiheessa jokainen potilas, jolla on kaksinkertainen primaarinen pahanlaatuinen kiinteä kasvain ja joka voi todella hyötyä tästä tutkimuksesta, kuten tutkija on vahvistanut, on kelvollinen seulontaan.
3. Potilaat, joilla on kallonsisäinen hypertensio tai siihen liittyviä riskejä (esim. kallonsisäinen infektio, kallonsisäinen verenvuoto), jotka on hallittava.
4. Potilaat, joilla on kliinisesti hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalieffuusio tai askites, jotka eivät tutkijan arvion mukaan ole oikeutettuja mukaan.
5. Koehenkilöt, joilla on ollut oireellinen aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Koehenkilöt, joilla on epilepsiakohtaus 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
7. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % sydämen ultraäänellä määritettynä. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. QTcF (korjattu Fridericia-kaavalla) ≥ 450 ms seulonnassa. Toisen asteen tyypin II AV-katkos tai kolmannen asteen AV-katkos. Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. New York Heart Associationin (NYHA) luokka II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa. Kammiorytmihäiriöt > aste 2 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoitoa. Huonosti hallittu verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi > 160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg huolimatta verenpainetta alentavat lääkkeet. Yhdessä minkä tahansa keuhkoembolian tai vakavan syvän laskimotromboosin kanssa alaraajoissa, jotka vaativat lääketieteellisiä toimenpiteitä, kuten onttolaskimosuodattimen asettamisen seulonnassa.
8. Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoglukoosi > 10 mmol/L tai glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) > 8 %) tavallisesta lääkehoidosta huolimatta.
9. Potilaat, joilla on: CTCAE-aste 2 tai korkeampi ratkaisematon ripuli tai heikentynyt maha-suolikanavan (GI) toiminta tai maha-suolikanavan sairaudet, jotka voivat merkittävästi muuttaa ABM-1310:n imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai ohutsuolen oireyhtymä resektio)
10. Aiempi tai nykyinen, asteen 2 tai korkeampi silmäsairaus, kuten verkkokalvon laskimotukos (RVO).
11. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat suonensisäistä infektiolääkitystä 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen infektiokomplikaatiot, jotka johtavat sairaalahoitoon, bakteremia, vaikea keuhkokuume tai aktiivinen tuberkuloosi. Potilaat, joilla on paikallisia ihon tai kynsien sieni-infektioita, ovat sallittuja ilmoittautuminen. Koehenkilöt, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektioiden tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen (lukuun ottamatta protokollan kiellettyjä antibiootteja).
12. Potilaat, joille on tehty kiinteä elin tai hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 5 vuoden aikana.
13. Potilaat, jotka saavat kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien seuraavat: saavat nitrosoureaa tai mitomysiini-C:tä 6 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa. Fluorourasiili- tai pienimolekyylisiä kohdennettuja lääkehoitoja 5 puoliintumisajan tai 2 viikkoa (sen mukaan, kumpi on pidempi) ennen tutkimushoitoa. Kiinan kasviperäisen tai patentoidun lääkkeen saaminen 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa kasvainten vastaisiin indikaatioihin.
14. Potilaat, jotka saavat sädehoitoa päähän 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa.
15. Haittavaikutukset johtuivat aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta, jotka eivät ole parantuneet lähtötasoon tai ≤ asteeseen 1 (CTCAE 5.0), paitsi hiustenlähtö tai ≤ asteen 2 perifeerinen neuropatia, hormonikorvaushoidolla stabiloitu kilpirauhasen vajaatoiminta jne.
16. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista tai joille odotetaan joutuvan suureen leikkaukseen tutkimushoidon aikana. Vähintään 2 viikon toipumisaika suuresta leikkauksesta tutkimuslääkkeen aloittamiseen vaaditaan kuitenkin, jos potilas on tutkijan mielestä toipunut tällaisesta suuresta leikkauksesta.
17. Potilaat, jotka saavat parhaillaan terapeuttisia annoksia varfariininatriumia tai mitä tahansa muuta kumariinijohdannaista antikoagulanttia.
18. Koehenkilöt, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa ja joita ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
19. Tunnettu, dokumentoitu tai epäilty huumeiden väärinkäyttöhistoria, odota kivunlievitykseen määrättyjä opioideja jne.
20. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, jotka tutkijan mielestä voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin ja häiritä koehenkilön osallistumista ja noudattamista tutkimuksessa.
21. Muut vakavat ja/tai hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä tai vaarantaa tutkimusprotokollan noudattamisen.
22. Muut olosuhteet, jotka tutkijan arvion mukaan eivät sovellu tutkimukseen osallistumiselle.