Eine Studie zu ABM-1310 bei Patienten mit rezidivierten und arzneimittelresistenten primären bösartigen Hirntumoren der BRAF-V600-Mutante

Einschlusskriterien:

1. Probanden, die in der Lage sind, Einverständniserklärungen (ICFs) zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen.
2. Männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt des Screenings.
3. Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem primärem bösartigen Hirntumor mit (a) Versagen der vorherigen Standardtherapie, (b) keiner verfügbaren Standardtherapie oder (c) für die vom Patienten oder behandelnden Arzt in Betracht gezogen wird, dass eine Standardtherapie nicht anwendbar ist, oder (d) Unverträglichkeit gegenüber der Standardbehandlung. In diese Studie dürfen Probanden aufgenommen werden, die zuvor mit BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren behandelt wurden.
4. Für die Einschreibung ist die Dokumentation einer positiven BRAF-V600-Mutation erforderlich. Es wird empfohlen, ausreichend frische/archivierte Tumorgewebeproben (formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorproben [bevorzugt]) oder 5–10 verfügbare ungefärbte Schnitte von guter Qualität zur Überprüfung des BRAF-V600-Mutationsstatus im Zentrallabor bereitzustellen. Für jeden Probanden, der nicht in der Lage ist, geeignete und ausreichende Tumorproben bereitzustellen, kann eine erneute Biopsie (mit kontrollierbarer Sicherheit) auf nicht obligatorische Weise durchgeführt werden, wenn dies nach Einschätzung des Prüfarztes durchführbar ist und der Proband seine Einwilligung nach Aufklärung gibt; Wenn eine erneute Biopsie unmöglich ist oder vom Probanden abgelehnt wird, muss seine/ihre Berechtigung zur Einschreibung sowohl vom Prüfer als auch vom Sponsor bestätigt werden.
5. Patienten mit primären bösartigen Hirntumoren, die asymptomatisch sind oder die symptomatisch sind, aber seit mindestens 2 Wochen eine stabile oder abnehmende Steroiddosis erhalten, sind zur Aufnahme berechtigt. Die spezifischen Kriterien lauten wie folgt: Probanden mit inaktiven und asymptomatischen primären bösartigen Hirntumoren; Probanden mit aktiven, leichten neurologischen Anzeichen und Symptomen, die derzeit keiner Therapie mit Steroiden bedürfen, und in deren Vorgeschichte innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung kein epileptischer Anfall aufgetreten ist; Probanden, die aktive neurologische Anzeichen und Symptome aufweisen und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine stabile oder allmählich abnehmende Dosis von bis zu 5 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag erhielten;
6. Die Antitumorwirksamkeit wurde anhand der RANO-Kriterien bewertet, die das Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion erforderten (die Durchmesser, die senkrecht zueinander stehen, betragen nicht weniger als 10 mm). Läsionen, die zuvor mit Strahlentherapie behandelt wurden, gelten nicht als Zielläsionen, es sei denn, die Bildgebung zeigt eine signifikante Progression.
7. Karnofsky-PS-Score von ≥ 60.
8. Überlebenserwartung ≥ 3 Monate.
9. Angemessene Organfunktion (keine Bluttransfusion und keine Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor oder anderen hämatopoetischen Stimulatoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments), bestätigt durch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L; Hämoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl; Blutplättchen (Plt) ≥ 75×10^9/L; AST/ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder Bilirubin direkt < ULN für Patienten mit Bilirubin-Gesamtwerten > 1,5 ULN; Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht des Probanden; International). normalisiertes Verhältnis (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN für Probanden, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten, und INR wird vor Beginn der Studienmedikation im Standardbereich der Behandlung gehalten für Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten.
10. Das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) ist negativ oder HBsAg ist positiv, aber der HBV-DNA-Titer liegt unter der unteren Grenze des positiven Nachweises der teilnehmenden Stelle beim Screening. HBsAg-positive oder HBV-DNA-positive Probanden müssen gemäß den institutionellen Richtlinien behandelt werden (Gegebenenfalls ist eine Anti-HBV-Therapie sowie eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion und der HBV-DNA-Replikation durchzuführen.)
11. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest oder positiver HCV-Antikörpertest zum Zeitpunkt des Screenings, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Testergebnis. Ein HCV-RNA-Test wird nur bei Probanden mit einem positiven HCV-Antikörpertestergebnis durchgeführt.
12. Negatives HIV-Testergebnis zum Zeitpunkt des Screenings.
13. Alle Frauen vor der Menopause und Frauen mit Menolipsis < 12 Monaten sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
14. Muss zustimmen, vor Beginn der Studienbehandlung, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausreichende Verhütungsmethoden anzuwenden.
15. Probanden, die in der Lage sind, eine Kapsel im Ganzen zu schlucken (ohne zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen).

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
2. Probanden mit bösartigen Neubildungen in der Vorgeschichte (außer primären bösartigen Hirntumoren) innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, ausgenommen geheiltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärer Hautkrebs, lokalisierter Prostatakrebs und andere Tumoren/Krebsarten, die einer radikalen Behandlung unterzogen wurden und nachgewiesen wurden Keine Anzeichen einer Krankheit seit mindestens 3 Jahren (Dieses Ausschlusskriterium gilt nur für die Dosiserweiterungsphase). Für die Dosissteigerungsphase kommt jeder Patient mit doppelten primären bösartigen soliden Tumoren, der tatsächlich von dieser Studie profitieren kann, wie vom Prüfer bestätigt, für das Screening in Frage.
3. Patienten mit intrakranieller Hypertonie oder damit verbundenen Risiken (z. B. intrakranielle Infektion, intrakranielle Blutung) müssen kontrolliert werden.
4. Probanden mit klinisch unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht zur Einschreibung berechtigt sind.
5. Probanden mit einem symptomatischen Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Probanden mit epileptischem Anfall innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
7. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Herzultraschall. Angeborenes Long-QT-Syndrom. QTcF (wie durch Fridericia-Formel korrigiert) ≥ 450 ms beim Screening. AV-Block zweiten Grades oder AV-Block dritten Grades. Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation. Klasse der New York Heart Association (NYHA). Herzinsuffizienz II oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung. Ventrikuläre Arrhythmien > Grad 2 innerhalb von 6 Monaten vor der Studienbehandlung. Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck von > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck von > 100 mmHg trotz Verwendung von blutdrucksenkende Medikamente. In Kombination mit einer Lungenembolie oder dem Vorliegen einer schweren tiefen Venenthrombose an den unteren Extremitäten, die medizinische Eingriffe wie das Einsetzen eines Hohlvenenfilters beim Screening erfordern.
8. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternglukose > 10 mmol/L oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 8 %) trotz standardmäßiger medikamentöser Therapie.
9. Personen mit: ungelöstem Durchfall vom CTCAE-Grad 2 oder höher oder eingeschränkter Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption von ABM-1310 erheblich verändern können (z. B. Magengeschwüre, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarm). Resektion)
10. Frühere oder aktuelle Augenerkrankung Grad 2 oder höher, wie z. B. ein Netzhautvenenverschluss (RVO).
11. Schwere chronische oder aktive Infektionen, die eine intravenöse antiinfektiöse Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infektiöse Komplikationen, die zu Krankenhausaufenthalten, Bakteriämie, schwerer Lungenentzündung oder aktiver Tuberkulose führen. Personen mit lokalen Pilzinfektionen der Haut oder Nägel sind zugelassen Einschreibung. Probanden, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet (mit Ausnahme der im Protokoll verbotenen Antibiotika).
12. Personen mit einer Transplantation solider Organe oder hämatopoetischer Stammzellen innerhalb der letzten 5 Jahre.
13. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie oder eine Immuntherapie erhalten, einschließlich der folgenden: Erhalt von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C innerhalb von 6 Wochen vor der Studienbehandlung. Erhalt einer gezielten Arzneimitteltherapie mit Fluorouracil oder kleinen Molekülen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Studienbehandlung. Erhalt chinesischer Kräuter- oder Patentmedizin innerhalb von 2 Wochen vor der Studienbehandlung für Antitumor-Indikationen.
14. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung eine Strahlentherapie am Kopf erhalten.
15. Nebenwirkungen, die aus einer vorherigen Antitumortherapie resultierten und nicht bis zum Ausgangswert oder ≤ Grad 1 (CTCAE 5,0) abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie oder peripherer Neuropathie ≤ Grad 2, durch Hormonersatztherapie stabilisierter Hypothyreose usw.
16. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben oder bei denen während der Studienbehandlung eine größere Operation erwartet wird. Allerdings ist eine Erholungszeit von mindestens zwei Wochen von der größeren Operation bis zum Beginn der Studienmedikation erforderlich, wenn sich der Patient nach Ansicht des Prüfarztes von einer solchen größeren Operation erholt hat.
17. Probanden, die derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis erhalten.
18. Probanden, die derzeit eine Behandlung mit Medikamenten erhalten, bei denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und die vor Beginn der Studienmedikation weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
19. Bekannter, dokumentierter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte, voraussichtlich verschriebene Opioide zur Schmerzlinderung usw.
20. Frühere oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfers die Ergebnisse der Studie beeinflussen und die Teilnahme des Probanden und die Studiencompliance beeinträchtigen könnten.
21. Andere schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen, die unannehmbare Sicherheitsrisiken verursachen oder die Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen könnten.
22. Andere Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für die Aufnahme in die Studie ungeeignet sind.