Uno studio sull'ABM-1310 in pazienti con tumori cerebrali maligni primari resistenti al farmaco e recidivanti con mutazione BRAF V600

Criterio di inclusione:

1. Soggetti in grado di comprendere e firmare volontariamente moduli di consenso informato (ICF).
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni al momento dello screening.
3. Pazienti con tumore cerebrale maligno primitivo confermato istologicamente o citologicamente con (a) fallimento della precedente terapia standard, (b) nessuna terapia standard disponibile, o (c) per i quali la terapia standard non è applicabile considerata dal paziente o dal medico curante, o (d) intolleranza al trattamento standard. I soggetti precedentemente trattati con inibitori di BRAF e/o MEK possono essere arruolati in questo studio.
4. Per l'arruolamento è richiesta la documentazione della mutazione BRAF V600 positiva. Si raccomanda di fornire sufficienti campioni di tessuto tumorale fresco/archiviato (campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina [preferiti]) o 5-10 sezioni non colorate disponibili di buona qualità per la verifica dello stato della mutazione BRAF V600 presso il laboratorio centrale. Per qualsiasi soggetto che non sia in grado di fornire campioni tumorali idonei e adeguati, la ri-biopsia (con sicurezza controllabile) può essere eseguita in modo non obbligatorio se è fattibile come valutato dallo sperimentatore e il soggetto dà il consenso informato; se la ri-biopsia è impossibile o rifiutata dal soggetto, la sua idoneità all'arruolamento deve essere confermata sia dallo sperimentatore che dallo sponsor.
5. I pazienti con tumori cerebrali maligni primari che sono asintomatici o che sono sintomatici ma con una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 2 settimane sono idonei per l'arruolamento. I criteri specifici sono i seguenti: Soggetti con tumori cerebrali maligni primari inattivi e asintomatici; Soggetti che presentano segni e sintomi neurologici lievi attivi che attualmente non richiedono terapia con steroidi e non hanno una storia di crisi epilettica nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento; Soggetti che presentano segni e sintomi neurologici attivi e assumevano una dose stabile o gradualmente ridotta fino a 5 mg di desametasone (o equivalente) al giorno nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento;
6. L'efficacia antitumorale è stata valutata utilizzando i criteri RANO, che richiedevano la presenza di almeno una lesione misurabile (i diametri tra loro perpendicolari non sono inferiori a 10 mm). Le lesioni precedentemente trattate con radioterapia non devono essere considerate lesioni bersaglio a meno che non si verifichi una progressione significativa come mostrato all'imaging.
7. Punteggio Karnofsky PS ≥ 60.
8. Aspettativa di sopravvivenza ≥ 3 mesi.
9. Adeguata funzionalità dell'organo (nessuna trasfusione di sangue e nessun uso del fattore stimolante le colonie di granulociti o altro supporto di stimolatori ematopoietici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio) confermata come evidenziato da: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^ 9/L;Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;Piastrine (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche;Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, o bilirubina diretta < ULN per pazienti con livelli totali di bilirubina > 1,5 ULN; Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min (calcolata mediante la formula di Cockcroft-Gault basata sul peso corporeo effettivo del soggetto; Internazionale rapporto normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN per i soggetti che non ricevono terapia anticoagulante e l'INR viene mantenuto all'interno dell'intervallo standard di trattamento prima dell'inizio del farmaco in studio per i soggetti che ricevono terapia anticoagulante.
10. L'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) è negativo o HBsAg è positivo ma il titolo di HBV DNA è inferiore al limite inferiore di rilevamento positivo del sito partecipante allo screening. I soggetti positivi per HBsAg o HBV-DNA devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali (devono essere eseguiti la terapia anti-HBV, se del caso, e un attento monitoraggio della funzionalità epatica e della replicazione dell'HBV-DNA).
11. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo o positivo al test anticorpale HCV al momento dello screening seguito da un risultato negativo del test HCV-RNA. Il test HCV-RNA viene eseguito solo per i soggetti con un risultato positivo del test anticorpale HCV.
12. Risultato negativo del test HIV al momento dello screening.
13. Tutte le donne in pre-menopausa e le donne con menolipsis < 12 mesi devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
14. Deve accettare di assumere metodi contraccettivi sufficienti prima dell'inizio del trattamento in studio, durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
15. Soggetti che sono in grado di deglutire una capsula intera (senza masticare, schiacciare o aprire).

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o che allattano.
2. Soggetti con anamnesi di neoplasia maligna (ad eccezione dei tumori cerebrali maligni primari) nei 5 anni precedenti lo screening, escluso carcinoma in situ della cervice curato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato e altri tumori/tumori che sono stati sottoposti a trattamento radicale e hanno mostrato nessun segno di malattia da almeno 3 anni (questo criterio di esclusione è applicabile solo per la fase di espansione della dose). Per la fase di aumento della dose, qualsiasi paziente con tumori solidi maligni primari doppi che possono effettivamente beneficiare di questo studio, come confermato dallo sperimentatore, è idoneo per lo screening.
3. Soggetti con ipertensione intracranica o rischi associati (ad es. infezione intracranica, emorragia intracranica) da controllare.
4. - Soggetti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite clinicamente incontrollati che, a giudizio dello sperimentatore, non sono idonei per l'arruolamento.
5. Soggetti con anamnesi di ictus sintomatico nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
6. Soggetti con crisi epilettica nei 14 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
7. Funzione cardiaca compromessa o disturbo cardiovascolare clinicamente significativo, incluso ma non limitato a uno dei seguenti: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato tramite ecografia cardiaca. Sindrome del QT lungo congenita. QTcF (come corretto tramite la formula di Fridericia) ≥ 450 ms allo screening.Blocco AV di secondo grado di tipo II o blocco AV di terzo grado.Angina pectoris instabile entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.Infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.Classe della New York Heart Association (NYHA) Insufficienza cardiaca II o superiore entro 6 mesi prima del trattamento in studio. Aritmie ventricolari > Grado 2 entro 6 mesi prima del trattamento in studio. farmaci antipertensivi. Combinato con qualsiasi embolia polmonare o presenza di qualsiasi grave trombosi venosa profonda agli arti inferiori che richieda interventi medici come l'inserimento del filtro nella vena cava allo screening.
8. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno > 10 mmol/L o emoglobina glicosilata (HbA1c) > 8%) nonostante la terapia farmacologica standard.
9. Soggetti con: Diarrea irrisolta di grado CTCAE 2 o superiore, o Funzione gastrointestinale compromessa (GI) o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di ABM-1310 (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o intestino tenue resezione)
10. Disturbo oculare precedente o attuale, di grado 2 o superiore, come l'occlusione della vena retinica (RVO).
11. Infezioni croniche o attive gravi che richiedono una terapia antinfettiva per via endovenosa entro 2 settimane prima del trattamento in studio, incluse, ma non limitate, complicanze infettive che portano al ricovero in ospedale, batteriemia, polmonite grave o tubercolosi attiva. I soggetti con infezioni fungine locali della pelle o delle unghie sono ammessi iscrizione. I soggetti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire infezioni del tratto urinario o esacerbazioni di broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei per lo studio (ad eccezione degli antibiotici vietati dal protocollo).
12. Soggetti con trapianto di organi solidi o cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni.
13. Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima del trattamento in studio, inclusi i seguenti: Ricezione di nitrosourea o mitomicina-C entro 6 settimane prima del trattamento in studio. Ricezione di terapia farmacologica mirata a piccole molecole entro 5 emivite o 2 settimane (qualunque sia il più lungo) prima del trattamento in studio. Ricezione di medicinali cinesi a base di erbe o brevettati entro 2 settimane prima del trattamento in studio per indicazioni antitumorali.
14. Pazienti sottoposti a radioterapia alla testa entro 4 settimane prima del trattamento in studio.
15. Reazioni avverse derivate da una precedente terapia antitumorale che non si sono risolte al basale o ≤ grado 1 (CTCAE 5.0), eccetto alopecia o neuropatia periferica di ≤ grado 2, ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia ormonale sostitutiva, ecc.
16. - Soggetti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia o che dovrebbero essere sottoposti a intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio. Tuttavia, è richiesto un tempo di recupero minimo di 2 settimane dall'intervento chirurgico maggiore all'inizio del farmaco in studio se, secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente si è ripreso da tale intervento chirurgico importante.
17. Soggetti che stanno attualmente ricevendo dosi terapeutiche di warfarin sodico o altri anticoagulanti cumarinici.
18. - Soggetti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e non possono essere interrotti o passati a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco in studio.
19. Storia nota, documentata o sospetta di abuso di droghe, si aspettano oppioidi prescritti per alleviare il dolore, ecc.
20. Evidenza passata o attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe influenzare i risultati dello studio e interferire con la partecipazione del soggetto e la compliance allo studio.
21. Altre malattie concomitanti gravi e/o incontrollate che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo dello studio.
22. Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, non sono appropriate per l'arruolamento nello studio.