Badanie ABM-1310 u pacjentów z nawrotowym i lekoopornym pierwotnym złośliwym guzem mózgu z mutacją BRAF V600

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które są w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularze świadomej zgody (ICF).
2. Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
3. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie pierwotnym złośliwym guzem mózgu z (a) niepowodzeniem wcześniejszej standardowej terapii, (b) niedostępną standardową terapią lub (c) u których standardowa terapia nie jest rozważana przez pacjenta lub lekarza prowadzącego, lub (d) nietolerancja standardowego leczenia. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorami BRAF i/lub MEK, mogą zostać włączeni do tego badania.
4. Do rejestracji wymagana jest dokumentacja dodatniej mutacji BRAF V600. Zaleca się dostarczenie wystarczającej ilości świeżych/archiwizowanych próbek tkanki guza (utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie próbki guza [preferowane]) lub 5-10 dostępnych niewybarwionych skrawków dobrej jakości do weryfikacji statusu mutacji BRAF V600 w laboratorium centralnym. W przypadku każdego pacjenta, który nie jest w stanie dostarczyć odpowiednich i odpowiednich próbek guza, ponowną biopsję (z kontrolowanym bezpieczeństwem) można wykonać w sposób nieobowiązkowy, jeśli jest to wykonalne w ocenie badacza, a pacjent wyrazi świadomą zgodę; jeśli ponowna biopsja jest niemożliwa lub pacjent odmówił, jego/jej kwalifikacja do włączenia zostanie potwierdzona zarówno przez badacza, jak i sponsora.
5. Pacjenci z pierwotnymi złośliwymi guzami mózgu, którzy są bezobjawowi lub z objawami, ale otrzymują stabilną lub zmniejszającą się dawkę steroidów przez co najmniej 2 tygodnie, kwalifikują się do włączenia do badania. Konkretne kryteria są następujące: osoby z nieaktywnymi i bezobjawowymi pierwotnymi złośliwymi guzami mózgu; osoby z czynnymi, łagodnymi neurologicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, które obecnie nie wymagają leczenia steroidami i u których nie występowały napady padaczkowe w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia; Osoby z aktywnymi neurologicznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, które przyjmowały stabilną lub stopniowo zmniejszaną dawkę do 5 mg deksametazonu (lub odpowiednika) na dobę w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia;
6. Skuteczność przeciwnowotworową oceniono za pomocą kryteriów RANO, które wymagały obecności co najmniej jednej mierzalnej zmiany (średnice, które są prostopadłe do siebie, są nie mniejsze niż 10 mm). Zmiany wcześniej leczone radioterapią nie powinny być uważane za zmiany docelowe, chyba że nastąpiła znaczna progresja, jak pokazano w obrazowaniu.
7. Punktacja PS Karnofsky'ego ≥ 60.
8. Oczekiwana długość przeżycia ≥ 3 miesiące.
9. Właściwa czynność narządu (brak transfuzji krwi i brak stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów lub innego wspomagania stymulatora krwiotwórczego w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku) potwierdzona na podstawie: Bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl; Płytki krwi (Plt) ≥ 75×10^9/L; AST/ALT ≤ 2,5 x ULN lub ≤ 5,0 x ULN w przypadku obecności przerzutów do wątroby; Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia < GGN dla pacjentów z całkowitym stężeniem bilirubiny >1,5 GGN; Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny > 50 ml/min (obliczone za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta; Międzynarodowe współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x ULN u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego, a INR utrzymuje się w standardowym zakresie leczenia przed rozpoczęciem badania leku u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe.
10. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) jest ujemny lub HBsAg jest dodatni, ale miano DNA HBV jest poniżej dolnej granicy dodatniego wykrywania uczestniczącego miejsca podczas badania przesiewowego. Osoby z dodatnim wynikiem HBsAg lub HBV-DNA powinny być leczone zgodnie z wytycznymi instytucji (w stosownych przypadkach należy przeprowadzić terapię anty-HBV oraz ścisłe monitorowanie czynności wątroby i replikacji HBV-DNA).
11. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub dodatni wynik testu na obecność wirusa HCV w czasie badania przesiewowego, po którym następuje ujemny wynik testu na obecność HCV-RNA. Badanie HCV-RNA przeprowadza się tylko u osób z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.
12. Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV w momencie badania przesiewowego.
13. Wszystkie kobiety przed menopauzą i kobiety z menopauzą < 12 miesięcy powinny mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
14. Musi wyrazić zgodę na stosowanie wystarczających metod antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Osoby, które są w stanie połknąć kapsułkę w całości (bez żucia, kruszenia lub otwierania).

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Osoby z nowotworem złośliwym w wywiadzie (z wyjątkiem pierwotnych złośliwych guzów mózgu) w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyłączeniem wyleczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego i innych guzów/nowotworów, które zostały poddane radykalnemu leczeniu i u których wykazano brak objawów choroby przez co najmniej 3 lata (to kryterium wykluczenia ma zastosowanie tylko do etapu zwiększania dawki). Na etapie zwiększania dawki każdy pacjent z podwójnym pierwotnym złośliwym guzem litym, który rzeczywiście może odnieść korzyści z tego badania, co zostało potwierdzone przez badacza, kwalifikuje się do badania przesiewowego.
3. Pacjenci z nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub związanym z nim ryzykiem (np. infekcja wewnątrzczaszkowa, krwotok wewnątrzczaszkowy) podlegają kontroli.
4. Pacjenci z niekontrolowanym klinicznie wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem, którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia.
5. Pacjenci z objawowym udarem w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Pacjenci z napadem padaczkowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
7. Zaburzenia czynności serca lub klinicznie istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym między innymi: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą USG serca. Wrodzony zespół długiego odstępu QT. QTcF (skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) ≥ 450 ms podczas badania przesiewowego. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia typu II lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania leku. Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Klasa New York Heart Association (NYHA) II lub wyższa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem. Arytmie komorowe > stopnia 2. w ciągu 6 miesięcy przed badanym leczeniem. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg pomimo stosowania leki przeciwnadciśnieniowe. Połączona z jakąkolwiek zatorowością płucną lub obecnością jakiejkolwiek poważnej zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, wymagającej interwencji medycznej, takiej jak założenie filtra do żyły głównej podczas badania przesiewowego.
8. Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo > 10 mmol/l lub hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 8%) pomimo standardowego leczenia farmakologicznego.
9. Osoby z: nieuleczalną biegunką stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE lub zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie ABM-1310 (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub jelito cienkie) resekcja)
10. Przebyta lub obecna choroba oczu stopnia 2 lub wyższego, taka jak niedrożność żyły siatkówki (RVO).
11. Ciężkie przewlekłe lub aktywne infekcje wymagające dożylnego leczenia przeciwinfekcyjnego w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania, w tym między innymi powikłania infekcyjne prowadzące do hospitalizacji, bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc lub czynnej gruźlicy. Osoby z miejscowymi zakażeniami grzybiczymi skóry lub paznokci mogą zapisy. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania infekcjom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania (z wyjątkiem antybiotyków zabronionych protokołem).
12. Pacjenci z przeszczepem narządu miąższowego lub krwiotwórczych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat.
13. Pacjenci otrzymujący chemioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, w tym: otrzymujący nitrozomocznik lub mitomycynę-C w ciągu 6 tygodni przed badanym leczeniem.Otrzymujący fluorouracyl lub terapię celowaną lekami drobnocząsteczkowymi w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badanym lekiem. Przyjmowanie chińskiego leku ziołowego lub patentowego w ciągu 2 tygodni przed badanym lekiem ze wskazań przeciwnowotworowych.
14. Pacjenci poddawani radioterapii głowy w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem.
15. Działania niepożądane wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stanu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 (CTCAE 5,0), z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2, niedoczynności tarczycy ustabilizowanej hormonalną terapią zastępczą itp.
16. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w ramach badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii lub którzy mają zostać poddani poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania. Jednakże wymagany jest co najmniej 2-tygodniowy okres rekonwalescencji od poważnej operacji do rozpoczęcia przyjmowania badanego leku, jeśli w opinii badacza pacjent wyzdrowiał po takiej poważnej operacji.
17. Pacjenci otrzymujący obecnie terapeutyczne dawki warfaryny sodowej lub innych antykoagulantów będących pochodnymi kumaryny.
18. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leczenie lekiem, który wiąże się ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT i którego nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.
19. Znana, udokumentowana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków, spodziewane opioidy przepisywane w celu złagodzenia bólu itp.
20. Przeszłe lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą wpłynąć na wyniki badania i zakłócić udział uczestnika w badaniu i jego przestrzeganie.
21. Inne ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące choroby, które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem badania.
22. Inne warunki, które w ocenie badacza są nieodpowiednie do włączenia do badania.