Um estudo de ABM-1310 em pacientes com tumores cerebrais malignos primários malignos recidivantes do mutante BRAF V600

Critério de inclusão:

1. Sujeitos capazes de entender e assinar voluntariamente os formulários de consentimento informado (TCLE).
2. Indivíduos do sexo masculino e feminino com idade ≥18 anos no momento da triagem.
3. Pacientes com tumor cerebral maligno primário confirmado histológica ou citologicamente com (a) falha da terapia padrão anterior, (b) nenhuma terapia padrão disponível, ou (c) para quem a terapia padrão não é aplicável considerada pelo paciente ou médico assistente, ou (d) intolerância ao tratamento padrão. Indivíduos que foram previamente tratados com inibidores de BRAF e/ou MEK podem ser incluídos neste estudo.
4. A documentação da mutação BRAF V600 positiva é necessária para inscrição. Recomenda-se fornecer amostras suficientes de tecido tumoral fresco/arquivado (espécimes de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina [preferencial]) ou 5-10 seções não coradas disponíveis de boa qualidade para verificação do status da mutação BRAF V600 no laboratório central. Para qualquer paciente incapaz de fornecer amostras tumorais adequadas, uma nova biópsia (com segurança controlável) pode ser realizada de maneira não obrigatória se for viável conforme avaliado pelo investigador e o paciente der consentimento informado; se a nova biópsia for impossível ou recusada pelo sujeito, sua elegibilidade para inscrição deve ser confirmada pelo investigador e pelo patrocinador.
5. Pacientes com tumores cerebrais malignos primários que são assintomáticos ou sintomáticos, mas em dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 2 semanas são elegíveis para inscrição. Os critérios específicos são os seguintes: Indivíduos com tumores cerebrais primários malignos inativos e assintomáticos; Indivíduos que têm sinais e sintomas neurológicos ativos e estavam em uma dose estável ou gradualmente reduzida de até 5 mg de dexametasona (ou equivalente) por dia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento;
6. A eficácia antitumoral foi avaliada usando os critérios RANO, que requerem a presença de pelo menos uma lesão mensurável (os diâmetros perpendiculares entre si não são inferiores a 10 mm). As lesões previamente tratadas com radioterapia não devem ser consideradas como lesões-alvo, a menos que haja progressão significativa conforme mostrado na imagem.
7. Pontuação Karnofsky PS de ≥ 60.
8. Expectativa de sobrevida ≥ 3 meses.
9. Função adequada do órgão (sem transfusão de sangue e sem uso de fator estimulante de colônia de granulócitos ou outro suporte de estimulador hematopoiético dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo) confirmado conforme evidenciado por: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^ 9/L;Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl;Plaquetas (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas;Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, ou bilirrubina direta < LSN para pacientes com níveis totais de bilirrubina >1,5 LSN; Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (calculado por meio da fórmula de Cockcroft-Gault com base no peso corporal real do indivíduo; Internacional relação normalizada (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 x ULN para indivíduos que não recebem terapia anticoagulante, e INR é mantido dentro da faixa padrão de tratamento antes de iniciar o medicamento do estudo para indivíduos que recebem terapia anticoagulante.
10. O antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) é negativo, ou HBsAg é positivo, mas o título de HBV DNA está abaixo do limite inferior de detecção positiva do local participante na triagem. Indivíduos positivos para HBsAg ou HBV-DNA devem ser tratados de acordo com as diretrizes institucionais (terapêutica anti-VHB, quando apropriado, e monitorização rigorosa da função hepática e da replicação do VHB-DNA devem ser realizadas).
11. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo ou teste de anticorpo de HCV positivo no momento da triagem, seguido por um resultado de teste de HCV-RNA negativo. O teste de HCV-RNA é realizado apenas para indivíduos com resultado de teste de anticorpo de HCV positivo.
12. Resultado negativo do teste de HIV no momento da triagem.
13. Todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres com menopausa < 12 meses devem ter um resultado negativo no teste de gravidez dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
14. Deve concordar em usar métodos anticoncepcionais suficientes antes do início do tratamento do estudo, durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
15. Sujeitos capazes de engolir uma cápsula inteira (sem mastigar, esmagar ou abrir).

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Indivíduos com histórico de neoplasia maligna (exceto tumores cerebrais malignos primários) nos 5 anos anteriores à triagem, excluindo carcinoma in situ do colo do útero curado, câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado e outros tumores/cânceres que foram submetidos a tratamento radical e mostraram sem sinais de doença por pelo menos 3 anos (Este critério de exclusão é aplicável apenas para o estágio de expansão da dose). Para o estágio de escalonamento de dose, qualquer paciente com tumores sólidos malignos primários duplos que possam realmente se beneficiar deste estudo, conforme confirmado pelo investigador, é elegível para a triagem.
3. Indivíduos com hipertensão intracraniana ou riscos associados (por exemplo, infecção intracraniana, hemorragia intracraniana) devem ser controlados.
4. Indivíduos com derrame pleural clinicamente descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que, no julgamento do investigador, não são elegíveis para inscrição.
5. Indivíduos com histórico de AVC sintomático dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo.
6. Indivíduos com convulsão epiléptica dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
7. Função cardíaca prejudicada ou distúrbio cardiovascular clinicamente significativo, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por ultrassom cardíaco. Síndrome do QT longo congênito. QTcF (conforme corrigido pela fórmula de Fridericia) ≥ 450 ms na triagem.Bloqueio AV tipo II de segundo grau ou bloqueio AV de terceiro grau.Angina pectoris instável dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo.Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo.Classe da New York Heart Association (NYHA) Insuficiência cardíaca II ou superior dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo. Arritmias ventriculares > Grau 2 dentro de 6 meses antes do tratamento do estudo. Hipertensão mal controlada, definida como pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg, apesar do uso de medicamentos anti-hipertensivos. Combinado com qualquer embolia pulmonar ou presença de qualquer trombose venosa profunda grave nas extremidades inferiores que requeiram intervenções médicas, como inserção de filtro de veia cava na triagem.
8. Diabetes mal controlado (glicose em jejum > 10 mmol/L ou hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8%) apesar da terapia medicamentosa padrão.
9. Indivíduos com: CTCAE grau 2 ou diarreia não resolvida superior, ou função gastrointestinal (GI) prejudicada ou doenças gastrointestinais que podem alterar significativamente a absorção de ABM-1310 (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou intestino delgado ressecção)
10. Distúrbio ocular anterior ou atual, grau 2 ou superior, como oclusão da veia retiniana (RVO).
11. Infecções crônicas ou ativas graves que requerem terapia anti-infecciosa intravenosa dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo, entre outras, complicações infecciosas que levam à hospitalização, bacteremia, pneumonia grave ou tuberculose ativa. Indivíduos com infecções fúngicas locais da pele ou unhas são permitidos para inscrição. Indivíduos recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecções do trato urinário ou exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo (exceto para antibióticos proibidos pelo protocolo).
12. Indivíduos com órgão sólido ou transplante de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos.
13. Pacientes recebendo quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo os seguintes: Receberam nitrosourea ou mitomicina-C dentro de 6 semanas antes do tratamento do estudo. semanas (o que for mais longo) antes do tratamento do estudo. Recebendo fitoterápicos chineses ou medicamentos patenteados dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo para indicações antitumorais.
14. Pacientes recebendo radioterapia na cabeça dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo.
15. Reações adversas resultantes de terapia antitumoral anterior que não foram resolvidas para a linha de base ou ≤ grau 1 (CTCAE 5.0), exceto alopecia ou ≤ neuropatia periférica de grau 2, hipotireoidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal, etc.
16. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia ou que devem ser submetidos a cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo. No entanto, é necessário um mínimo de 2 semanas de tempo de recuperação desde a cirurgia de grande porte até o início do medicamento do estudo se, na opinião do investigador, o paciente se recuperou dessa cirurgia de grande porte.
17. Indivíduos recebendo atualmente doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina.
18. Indivíduos que estão atualmente recebendo tratamento com medicação que tem um risco conhecido de prolongar o intervalo QT e não pode ser descontinuado ou mudado para uma medicação diferente antes de iniciar a droga do estudo.
19. Histórico conhecido, documentado ou suspeito de abuso de drogas, espera-se que opioides sejam prescritos para alívio da dor, etc.
20. Evidência passada ou atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa afetar os resultados do estudo e interferir na participação do sujeito e na adesão ao estudo.
21. Outras doenças concomitantes graves e/ou não controladas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo do estudo.
22. Outras condições que, na opinião do investigador, são inadequadas para inclusão no estudo.