Une étude sur l'ABM-1310 chez des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes primaires récidivantes et résistantes aux médicaments avec mutation BRAF V600

Critère d'intégration:

1. Sujets capables de comprendre et de signer volontairement des formulaires de consentement éclairé (ICF).
2. Sujets masculins et féminins âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage.
3. Patients atteints d'une tumeur cérébrale maligne primaire histologiquement ou cytologiquement confirmée avec (a) échec d'un traitement standard antérieur, (b) aucun traitement standard disponible, ou (c) pour qui le traitement standard n'est pas applicable considéré par le patient ou le médecin traitant, ou (d) intolérance au traitement standard. Les sujets qui ont été précédemment traités avec des inhibiteurs de BRAF et/ou de MEK sont autorisés à participer à cette étude.
4. La documentation de la mutation BRAF V600 positive est requise pour l'inscription. Il est recommandé de fournir suffisamment d'échantillons de tissus tumoraux frais/archivés (échantillons de tumeurs inclus dans la paraffine fixés au formol [préféré]) ou 5 à 10 sections non colorées disponibles de bonne qualité pour la vérification du statut de mutation BRAF V600 au laboratoire central. Pour tout sujet qui n'est pas en mesure de fournir des échantillons de tumeurs appropriés et adéquats, une nouvelle biopsie (avec une sécurité contrôlable) peut être effectuée de manière non obligatoire si cela est possible, tel qu'évalué par l'investigateur et que le sujet donne son consentement éclairé ; si la re-biopsie est impossible ou refusée par le sujet, son admissibilité à l'inscription doit être confirmée à la fois par l'investigateur et le promoteur.
5. Les patients atteints de tumeurs cérébrales malignes primitives asymptomatiques ou symptomatiques mais recevant une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 2 semaines sont éligibles pour l'inscription. Les critères spécifiques sont les suivants : sujets atteints de tumeurs cérébrales malignes primaires inactives et asymptomatiques ; sujets présentant des signes et symptômes neurologiques légers actifs ne nécessitant actuellement aucune thérapie aux stéroïdes et n'ayant aucun antécédent de crise d'épilepsie dans les 2 semaines précédant le début du traitement ; - Sujets présentant des signes et symptômes neurologiques actifs et recevant une dose stable ou progressivement réduite jusqu'à 5 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour dans les 2 semaines précédant le début du traitement ;
6. L'efficacité antitumorale a été évaluée selon les critères RANO qui nécessitaient la présence d'au moins une lésion mesurable (les diamètres perpendiculaires entre eux ne sont pas inférieurs à 10 mm). Les lésions préalablement traitées par radiothérapie ne seront pas considérées comme des lésions cibles sauf en cas de progression significative révélée par l'imagerie.
7. Score PS de Karnofsky ≥ 60.
8. Espérance de survie ≥ 3 mois.
9. Fonction organique adéquate (pas de transfusion sanguine et pas d'utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou d'un autre support de stimulateur hématopoïétique dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude) confirmée comme en témoigne : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9/L ;Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/dl ;Plaquettes (Plt) ≥ 75 × 10^9/L ;AST/ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5,0 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes ;Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ou bilirubine directe < LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN ; Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (telle que calculée via la formule de Cockcroft-Gault basée sur le poids corporel réel du sujet ; International rapport normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 x LSN pour les sujets ne recevant pas de traitement anticoagulant, et INR est maintenu dans la plage standard de traitement avant le début du médicament à l'étude pour les sujets recevant un traitement anticoagulant.
10. L'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) est négatif, ou HBsAg est positif mais le titre d'ADN du VHB est inférieur à la limite inférieure de détection positive du site participant au dépistage. Les sujets positifs pour l'AgHBs ou l'ADN du VHB doivent être gérés conformément aux directives institutionnelles. (un traitement anti-VHB, le cas échéant, et une surveillance étroite de la fonction hépatique et de la réplication de l'ADN du VHB doivent être effectués).
11. Test d'anticorps négatif contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou test d'anticorps VHC positif au moment du dépistage suivi d'un résultat de test ARN-VHC négatif. Le test ARN-VHC est effectué uniquement pour les sujets dont le résultat de test d'anticorps VHC est positif.
12. Résultat négatif du test de dépistage du VIH au moment du dépistage.
13. Toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes atteintes de ménolipsie < 12 mois doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude.
14. Doit accepter de prendre suffisamment de méthodes contraceptives avant le début du traitement à l'étude, pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Sujets capables d'avaler une capsule en entier (sans mâcher, écraser ou ouvrir).

Critère d'exclusion:

1. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
2. Sujets ayant des antécédents de néoplasme malin (à l'exception des tumeurs cérébrales malignes primaires) dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exclusion du carcinome in situ guéri du col de l'utérus, du cancer de la peau non mélanome, du cancer de la prostate localisé et d'autres tumeurs / cancers qui ont subi un traitement radical et montré aucun signe de maladie depuis au moins 3 ans (Ce critère d'exclusion ne s'applique qu'au stade d'expansion de la dose). Pour l'étape d'escalade de dose, tout patient atteint de tumeurs solides malignes doubles primitives pouvant effectivement bénéficier de cette étude confirmée par l'investigateur est éligible au dépistage.
3. Sujets souffrant d'hypertension intracrânienne ou de risques associés (par exemple, infection intracrânienne, hémorragie intracrânienne) à contrôler.
4. Sujets présentant un épanchement pleural cliniquement non contrôlé, un épanchement péricardique ou une ascite qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas éligibles pour l'inscription.
5. Sujets ayant des antécédents d'AVC symptomatique dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
6. Sujets souffrant de crises d'épilepsie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
7. Fonction cardiaque altérée ou trouble cardiovasculaire cliniquement significatif, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par échographie cardiaque. Syndrome du QT long congénital. QTcF (tel que corrigé via la formule de Fridericia) ≥ 450 ms lors du dépistage.Bloc AV de type II au deuxième degré ou bloc AV au troisième degré.Angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.Infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude.Classe de la New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque de niveau II ou supérieur dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude. Arythmies ventriculaires > grade 2 dans les 6 mois précédant le traitement de l'étude. médicaments antihypertenseurs. Combiné à toute embolie pulmonaire ou à la présence de toute thrombose veineuse profonde grave des membres inférieurs nécessitant des interventions médicales telles que l'insertion d'un filtre dans la veine cave lors du dépistage.
8. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L ou hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 8 %) malgré un traitement médicamenteux standard.
9. Sujets atteints : diarrhée non résolue de grade CTCAE 2 ou supérieur, ou altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladies gastro-intestinales pouvant altérer de manière significative l'absorption d'ABM-1310 (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou intestin grêle résection)
10. Trouble oculaire antérieur ou actuel, de grade 2 ou supérieur, tel qu'une occlusion de la veine rétinienne (RVO).
11. Infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, les complications infectieuses entraînant une hospitalisation, une bactériémie, une pneumonie grave ou une tuberculose active. Les sujets atteints d'infections fongiques locales de la peau ou des ongles sont autorisés pour inscription. Les sujets recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir les infections des voies urinaires ou les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude (à l'exception des antibiotiques interdits par le protocole).
12. Sujets ayant subi une greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années.
13. Patients recevant une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, y compris les éléments suivants : Recevoir de la nitrosourée ou de la mitomycine-C dans les 6 semaines précédant le traitement à l'étude. Recevoir du fluorouracile ou une thérapie médicamenteuse ciblée à petite molécule dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la durée la plus longue) avant le traitement de l'étude. Recevoir des herbes médicinales chinoises ou des médicaments brevetés dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude pour des indications anti-tumorales.
14. Patients recevant une radiothérapie à la tête dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude.
15. Les effets indésirables résultant d'un traitement antitumoral antérieur qui n'ont pas été résolus à l'inclusion ou ≤ grade 1 (CTCAE 5.0), à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique ≤ grade 2, de l'hypothyroïdie stabilisée par un traitement hormonal substitutif, etc.
16. Sujets qui ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie ou qui devraient subir une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude. Cependant, un minimum de 2 semaines de temps de récupération entre la chirurgie majeure et le début du médicament à l'étude est nécessaire si, de l'avis de l'investigateur, le patient s'est rétabli d'une telle chirurgie majeure.
17. Sujets recevant actuellement des doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine.
18. Sujets qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments qui présentent un risque connu de prolonger l'intervalle QT et qui ne peuvent pas être interrompus ou passer à un autre médicament avant de commencer le médicament à l'étude.
19. Antécédents connus, documentés ou soupçonnés d'abus de drogues, attendez-vous à des opioïdes prescrits pour soulager la douleur, etc.
20. Preuve passée ou actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait affecter les résultats de l'étude et interférer avec la participation du sujet et l'observance de l'étude.
21. Autres maladies concomitantes graves et/ou non contrôlées qui pourraient entraîner des risques de sécurité inacceptables ou compromettre le respect du protocole d'étude.
22. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, sont inappropriées pour l'inscription à l'étude.