Een studie van ABM-1310 bij patiënten met BRAF V600-mutant recidiverende en geneesmiddelresistente primaire kwaadaardige hersentumoren

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen die geïnformeerde toestemmingsformulieren (ICF's) kunnen begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
2. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen op de leeftijd van ≥18 op het moment van screening.
3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde, primaire kwaadaardige hersentumor met (a) falen van eerdere standaardtherapie, (b) geen standaardtherapie beschikbaar, of (c) voor wie standaardtherapie niet van toepassing is, overwogen door de patiënt of behandelend arts, of (d) intolerantie voor standaardbehandeling. Proefpersonen die eerder werden behandeld met BRAF- en/of MEK-remmers mogen deelnemen aan dit onderzoek.
4. Documentatie van positieve BRAF V600-mutatie is vereist voor inschrijving. Het wordt aanbevolen om voldoende verse/gearchiveerde tumorweefselmonsters (formaline-gefixeerde in paraffine ingebedde tumorspecimens [bij voorkeur]) of 5-10 beschikbare ongekleurde secties van goede kwaliteit te verstrekken voor verificatie van de BRAF V600-mutatiestatus in het centrale laboratorium. Voor elke proefpersoon die niet in staat is om geschikte en adequate tumorspecimens te leveren, kan een herbiopsie (met controleerbare veiligheid) worden uitgevoerd op een niet-verplichte manier als dit haalbaar is zoals beoordeeld door de onderzoeker en de proefpersoon geeft geïnformeerde toestemming; als herbiopsie onmogelijk is of geweigerd wordt door de proefpersoon, zal zijn/haar geschiktheid voor inschrijving worden bevestigd door zowel de onderzoeker als de opdrachtgever.
5. Patiënten met primaire kwaadaardige hersentumoren die asymptomatisch zijn, of die symptomatisch zijn maar gedurende ten minste 2 weken een stabiele of afnemende dosis steroïden gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving. De specifieke criteria zijn als volgt: Proefpersonen met inactieve en asymptomatische primaire maligne hersentumoren; Proefpersonen met actieve, milde neurologische tekenen en symptomen die momenteel geen behandeling met steroïden vereisen, en geen voorgeschiedenis van epileptische aanvallen hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling; Proefpersonen die actieve, neurologische tekenen en symptomen hebben en binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een stabiele of geleidelijk afnemende dosis tot 5 mg dexamethason (of equivalent) per dag gebruikten;
6. De werkzaamheid tegen tumoren werd geëvalueerd met behulp van de RANO-criteria, die de aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie vereisten (de diameters die loodrecht op elkaar staan, zijn niet minder dan 10 mm). Laesies die eerder met radiotherapie zijn behandeld, worden niet als doellaesies beschouwd, tenzij significante progressie zoals aangetoond op beeldvorming.
7. Karnofsky PS-score van ≥ 60.
8. Overlevingsverwachting ≥ 3 maanden.
9. Adequate orgaanfunctie (geen bloedtransfusie en geen gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor of andere hematopoëtische stimulatorondersteuning binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) bevestigd zoals blijkt uit:Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L;Hemoglobine (Hgb) ≥ 90 g/dl;Bloedplaatjes (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALAT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5,0 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn;Bilirubine totaal ≤ 1,5 x ULN, of bilirubine direct < ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN; Serumcreatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring > 50 ml/min (zoals berekend via Cockcroft-Gault-formule op basis van het werkelijke lichaamsgewicht van de proefpersoon; Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN voor proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen, en INR wordt gehandhaafd binnen het standaardbehandelingsbereik voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen.
10. Hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBsAg) is negatief, of HBsAg is positief, maar de HBV-DNA-titer ligt onder de ondergrens van positieve detectie van de deelnemende locatie bij de screening. HBsAg-positieve of HBV-DNA-positieve proefpersonen moeten worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling (anti-HBV-therapie, indien van toepassing, en nauwkeurige monitoring van de leverfunctie en HBV-DNA-replicatie moeten worden uitgevoerd).
11. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest of positieve HCV-antilichaamtest op het moment van screening, gevolgd door een negatief HCV-RNA-testresultaat. HCV-RNA-testen worden alleen uitgevoerd voor proefpersonen met een positief HCV-antilichaamtestresultaat.
12. Negatief HIV-testresultaat op het moment van screening.
13. Alle premenopauzale vrouwen en vrouwen met menolipsis < 12 maanden moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben.
14. Moet overeenkomen om voldoende anticonceptiemethoden te gebruiken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens de studie en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Proefpersonen die een capsule in hun geheel kunnen doorslikken (zonder te kauwen, pletten of openen).

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van maligne neoplasmata (met uitzondering van primaire kwaadaardige hersentumoren) binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van genezen carcinoma in situ van cervix, niet-melanoom huidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker en andere tumoren/kankers die een radicale behandeling hebben ondergaan en aangetoond geen tekenen van ziekte gedurende ten minste 3 jaar (dit uitsluitingscriterium is alleen van toepassing voor dosisexpansiefase). Voor de fase van dosisescalatie komt elke patiënt met dubbele primaire maligne solide tumoren die inderdaad baat kunnen hebben bij deze studie, zoals bevestigd door de onderzoeker, in aanmerking voor de screening.
3. Onderwerpen met intracraniale hypertensie of bijbehorende risico's (bijv. intracraniale infectie, intracraniale bloeding) die onder controle moeten worden gehouden.
4. Proefpersonen met klinisch ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die, naar het oordeel van de onderzoeker, niet in aanmerking komen voor inschrijving.
5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomatische beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
6. Proefpersonen met epileptische aanvallen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
7. Verminderde hartfunctie of klinisch significante cardiovasculaire stoornis, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende: Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald via cardiale echografie. Lang QT-syndroom congenitaal. QTcF (zoals gecorrigeerd via Fridericia-formule) ≥ 450 ms bij screening.Tweedegraads type II AV-blok of derdegraads AV-blok.Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Ventriculaire aritmieën > graad 2 binnen 6 maanden voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Slecht gecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd als systolische bloeddruk van >160 mmHg of diastolische bloeddruk van > 100 mmHg ondanks antihypertensiva. Gecombineerd met elke longembolie of de aanwezigheid van ernstige diepe veneuze trombose op de onderste ledematen waarvoor medische ingrepen nodig zijn, zoals het inbrengen van een vena cava-filter bij de screening.
8. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere glucose > 10 mmol/L of geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 8%) ondanks standaard medicamenteuze behandeling.
9. Onderwerpen met: CTCAE graad 2 of hoger onopgeloste diarree, of verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekten die de absorptie van ABM-1310 significant kunnen veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunne darm resectie)
10. Eerdere of huidige oogaandoening graad 2 of hoger, zoals retinale veneuze occlusie (RVO).
11. Ernstige chronische of actieve infecties die intraveneuze anti-infectieuze therapie vereisen binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot infectieuze complicaties die leiden tot ziekenhuisopname, bacteriëmie, ernstige longontsteking of actieve tuberculose. Proefpersonen met lokale schimmelinfecties van huid of nagels zijn toegestaan ​​voor inschrijving. Proefpersonen die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om urineweginfecties of exacerbaties van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor onderzoek (behalve voor antibiotica die door het protocol verboden zijn).
12. Onderwerpen met solide orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie in de afgelopen 5 jaar.
13. Patiënten die chemotherapie, gerichte therapie of immunotherapie krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, waaronder de volgende: Ontvangen nitrosoureum of mitomycine-C binnen 6 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. Ontvangen fluorouracil of gerichte medicamenteuze therapie met kleine moleculen binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken (afhankelijk van wat het langst is) voorafgaand aan de studiebehandeling. Ontvangen van Chinese kruidengeneesmiddelen of patentgeneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling voor antitumorindicaties.
14. Patiënten die radiotherapie krijgen, moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling worden behandeld.
15. Bijwerkingen die het gevolg waren van eerdere antitumortherapie die niet verdwenen naar baseline of ≤ graad 1 (CTCAE 5.0), behalve alopecia of ≤ graad 2 perifere neuropathie, hypothyreoïdie gestabiliseerd door hormoonsubstitutietherapie, etc.
16. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling een grote operatie hebben ondergaan of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie of die naar verwachting een grote operatie zullen ondergaan tijdens de studiebehandeling. Een hersteltijd van minimaal 2 weken vanaf een grote operatie tot het starten van het onderzoeksgeneesmiddel is echter vereist als de patiënt naar de mening van de onderzoeker hersteld is van een dergelijke grote operatie.
17. Onderwerpen die momenteel therapeutische doses warfarine-natrium of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia krijgen.
18. Proefpersonen die momenteel worden behandeld met medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen en die niet kunnen worden stopgezet of kunnen worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
19. Bekende, gedocumenteerde of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, verwacht opioïden voorgeschreven voor pijnverlichting, enz.
20. Bewijs uit het verleden of heden van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek kan beïnvloeden en de deelname en naleving van het onderzoek door de proefpersoon kan verstoren.
21. Andere ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende ziekten die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het onderzoeksprotocol in gevaar kunnen brengen.
22. Andere omstandigheden die naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt zijn voor deelname aan het onderzoek.