Studie ABM-1310 u pacientů s relapsem mutanty BRAF V600 a primárními zhoubnými nádory mozku rezistentními vůči lékům

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty, které jsou schopny porozumět formulářům informovaného souhlasu (ICF) a dobrovolně je podepsat.
2. Mužské a ženské subjekty ve věku ≥18 v době screeningu.
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným primárním maligním nádorem mozku s (a) selháním předchozí standardní terapie, (b) není dostupná standardní terapie nebo (c) pro které není standardní terapie použitelná podle posouzení pacienta nebo ošetřujícího lékaře, nebo d) nesnášenlivost standardní léčby. Subjekty, které byly dříve léčeny inhibitory BRAF a/nebo MEK, mohou být zařazeny do této studie.
4. Pro zařazení je vyžadována dokumentace pozitivní mutace BRAF V600. Pro ověření stavu mutace BRAF V600 v centrální laboratoři se doporučuje poskytnout dostatek čerstvých/archivovaných vzorků nádorové tkáně (vzorky nádoru zalité ve formalínu [preferováno]) nebo 5–10 dostupných nebarvených řezů dobré kvality. U jakéhokoli subjektu, který není schopen poskytnout vhodné a adekvátní vzorky nádoru, může být rebiopsie (s kontrolovatelnou bezpečností) provedena nepovinným způsobem, pokud je to proveditelné podle hodnocení zkoušejícího a subjekt dává informovaný souhlas; pokud je rebiopsie nemožná nebo odmítnutá subjektem, jeho/její způsobilost k zápisu potvrdí jak zkoušející, tak zadavatel.
5. Pacienti s primárními maligními nádory mozku, které jsou asymptomatické nebo jsou symptomatické, ale užívají stabilní nebo klesající dávku steroidů po dobu alespoň 2 týdnů, jsou způsobilí k zařazení. Specifická kritéria jsou následující: Subjekty s neaktivními a asymptomatickými primárními maligními nádory mozku; Subjekty, které mají aktivní, mírné neurologické příznaky a symptomy, které v současnosti nevyžadují žádnou terapii steroidy, a nemají v anamnéze epileptický záchvat během 2 týdnů před zahájením léčby; Jedinci, kteří mají aktivní neurologické známky a příznaky a byli na stabilní nebo postupně se snižující dávce až 5 mg dexamethasonu (nebo ekvivalentu) denně během 2 týdnů před zahájením léčby;
6. Protinádorová účinnost byla hodnocena pomocí RANO kritérií, která vyžadovala přítomnost alespoň jedné měřitelné léze (průměry, které jsou na sebe kolmé, nejsou menší než 10 mm). Léze dříve léčené radioterapií se nepovažují za cílové léze, pokud nedojde k významné progresi, jak je ukázáno na zobrazení.
7. Karnofsky PS skóre ≥ 60.
8. Očekávaná délka přežití ≥ 3 měsíce.
9. Přiměřená orgánová funkce (žádná krevní transfuze a žádné použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů nebo jiné podpory hematopoetických stimulátorů během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku) potvrzené, jak dokazuje: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl; Krevní destičky (Plt) ≥ 75×10^9/L; AST/ALT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy; Celkový bilirubin x ≤ 1,5 ULN nebo přímý bilirubin < ULN u pacientů s celkovými hladinami bilirubinu > 1,5 ULN; Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce na základě skutečné tělesné hmotnosti subjektu; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN pro subjekty, které nedostávají antikoagulační terapii, a INR je udržován ve standardním rozsahu léčby před zahájením studovaného léku pro subjekty, které dostávají antikoagulační terapii.
10. Povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) je negativní nebo HBsAg je pozitivní, ale titr HBV DNA je pod spodní hranicí pozitivní detekce participujícího místa při screeningu. HBsAg-pozitivní nebo HBV-DNA pozitivní jedinci musí být řízeni podle institucionálních směrnic (v případě potřeby anti-HBV terapie a pečlivé sledování jaterních funkcí a replikace HBV-DNA).
11. Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) nebo pozitivní test na protilátky HCV v době screeningu následovaný negativním výsledkem testu HCV-RNA. Testování HCV-RNA se provádí pouze u subjektů s pozitivním výsledkem testu na protilátky HCV.
12. Negativní výsledek HIV testu v době screeningu.
13. Všechny premenopauzální ženy a ženy s menolipsou < 12 měsíců by měly mít negativní výsledek těhotenského testu do 7 dnů před zahájením studijní léčby.
14. Musí souhlasit s užíváním dostatečných antikoncepčních metod před zahájením studijní léčby, během studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.
15. Subjekty, které jsou schopny spolknout tobolku celou (bez žvýkání, drcení nebo otevírání).

Kritéria vyloučení:

1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
2. Subjekty s anamnézou maligního novotvaru (kromě primárních maligních mozkových nádorů) během 5 let před screeningem, s výjimkou vyléčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomové rakoviny kůže, lokalizované rakoviny prostaty a dalších nádorů/rakovin, které prošly radikální léčbou a byly prokázány žádné známky onemocnění po dobu alespoň 3 let (Toto vylučovací kritérium je použitelné pouze pro fázi expanze dávky). Ve fázi eskalace dávky je pro screening způsobilý každý pacient s dvojitými primárními maligními solidními nádory, který může skutečně profitovat z této studie, jak potvrdil zkoušející.
3. Subjekty s intrakraniální hypertenzí nebo souvisejícími riziky (např. intrakraniální infekce, intrakraniální krvácení), které mají být kontrolovány.
4. Jedinci s klinicky nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem, kteří podle úsudku zkoušejícího nejsou způsobilí pro zařazení.
5. Subjekty s anamnézou symptomatické cévní mozkové příhody během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
6. Subjekty s epileptickým záchvatem během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
7. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární porucha, včetně, ale bez omezení na kteroukoli z následujících: Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno ultrazvukem srdce. Syndrom dlouhého QT vrozený. QTcF (upravený pomocí Fridericia vzorce) ≥ 450 ms při screeningu.AV blokáda II. stupně nebo AV blokáda třetího stupně.Nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před zahájením studie.Akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením studie.třída New York Heart Association (NYHA) II nebo vyšší srdeční selhání během 6 měsíců před studovanou léčbou.Ventrikulární arytmie > 2. stupně během 6 měsíců před studijní léčbou.Špatně kontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg navzdory použití antihypertenzní léky. V kombinaci s jakoukoli plicní embolií nebo přítomností jakékoli závažné hluboké žilní trombózy na dolních končetinách, která vyžaduje lékařské zákroky, jako je zavedení filtru vena cava při screeningu.
8. Špatně kontrolovaný diabetes (glukóza nalačno > 10 mmol/l nebo glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 8 %) navzdory standardní medikamentózní léčbě.
9. Subjekty s: CTCAE stupně 2 nebo vyšším nevyřešeným průjmem nebo poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci ABM-1310 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo tenké střevo resekce)
10. Předchozí nebo aktuální oční porucha 2. nebo vyššího stupně, jako je okluze retinální žíly (RVO).
11. Těžké chronické nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antiinfekční léčbu během 2 týdnů před léčbou ve studii, včetně, ale bez omezení, infekčních komplikací vedoucích k hospitalizaci, bakteriémii, těžké pneumonii nebo aktivní tuberkulóze. Subjekty s lokálními plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů jsou povoleny zápis. Subjekty, které dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekcí močových cest nebo exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilé pro studii (s výjimkou antibiotik zakázaných protokolem).
12. Subjekty s transplantací solidních orgánů nebo hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let.
13. Pacienti léčení chemoterapií, cílenou terapií nebo imunoterapií během 4 týdnů před studijní léčbou, včetně následujících: Dostávají nitrosomočovinu nebo mitomycin-C během 6 týdnů před studovanou léčbou. Příjem fluorouracilu nebo cílené lékové terapie s malými molekulami během 5 poločasů nebo 2 týdnů (podle toho, co je delší) před studijní léčbou. Příjem čínské bylinné nebo patentové medicíny během 2 týdnů před studijní léčbou pro protinádorové indikace.
14. Pacienti podstupující radioterapii do hlavy během 4 týdnů před studijní léčbou.
15. Nežádoucí účinky byly důsledkem předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na výchozí hodnotu nebo ≤ stupeň 1 (CTCAE 5,0), kromě alopecie nebo periferní neuropatie ≤ 2. stupně, hypotyreóza stabilizovaná hormonální substituční terapií atd.
16. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před studovanou léčbou nebo se nezotavily z vedlejších účinků takové terapie nebo u kterých se očekává, že během studijní léčby podstoupí větší chirurgický zákrok. Pokud se však podle názoru zkoušejícího pacient z takového velkého chirurgického zákroku zotavil, je vyžadována minimálně 2 týdenní doba zotavení od velkého chirurgického zákroku do zahájení studie léku.
17. Subjekty, které v současné době dostávají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumarinu.
18. Subjekty, které v současné době dostávají léčbu medikací, u které je známé riziko prodloužení QT intervalu, a kterou nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studie.
19. Známá, zdokumentovaná nebo podezřelá historie zneužívání drog, očekávejte opioidy předepsané pro úlevu od bolesti atd.
20. Minulé nebo současné důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit výsledky studie a narušit účast subjektu a dodržování studie.
21. Jiná závažná a/nebo nekontrolovaná doprovodná onemocnění, která by mohla způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu studie.
22. Další podmínky, které jsou podle úsudku zkoušejícího nevhodné pro zařazení do studie.