En studie av ABM-1310 hos pasienter med BRAF V600-mutant residiverende og medikamentresistente primære maligne hjernesvulster

Inklusjonskriterier:

1. Emner som er i stand til å forstå og frivillig signere informerte samtykkeskjemaer (ICFs).
2. Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i en alder av ≥18 på tidspunktet for screening.
3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet, primær malign hjernesvulst med (a) svikt i tidligere standardbehandling, (b) ingen standardbehandling tilgjengelig, eller (c) for hvem standardterapi ikke er aktuelt vurdert av pasienten eller behandlende lege, eller (d) intoleranse overfor standardbehandling. Forsøkspersoner som tidligere har blitt behandlet med BRAF- og/eller MEK-hemmere kan bli registrert i denne studien.
4. Dokumentasjon på positiv BRAF V600-mutasjon kreves for påmelding. Det anbefales å gi tilstrekkelig med ferske/arkiverte tumorvevsprøver (formalinfikserte parafininnstøpte tumorprøver [foretrukket]) eller 5-10 tilgjengelige ufargede seksjoner av god kvalitet for verifisering av BRAF V600-mutasjonsstatus ved sentrallaboratoriet. For enhver forsøksperson som ikke er i stand til å gi egnede og adekvate svulstprøver, kan re-biopsi (med kontrollerbar sikkerhet) utføres på en ikke-obligatorisk måte hvis det er mulig som vurdert av etterforskeren og forsøkspersonen gir informert samtykke; hvis re-biopsi er umulig eller nektet av forsøkspersonen, skal hans/hennes kvalifisering for registrering bekreftes av både etterforskeren og sponsoren.
5. Pasienter med primære ondartede hjernesvulster som er asymptomatiske, eller som er symptomatiske, men på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 2 uker er kvalifisert for registrering. De spesifikke kriteriene er som følger:Personer med inaktive og asymptomatiske primære ondartede hjernesvulster;Personer som har aktive, milde nevrologiske tegn og symptomer som for tiden ikke krever behandling med steroider, og som ikke har hatt epileptiske anfall i anamnesen innen 2 uker før behandlingsstart; Personer som har aktive, nevrologiske tegn og symptomer og hadde en stabil eller gradvis reduserende dose opp til 5 mg deksametason (eller tilsvarende) per dag innen 2 uker før behandlingsstart;
6. Antitumoreffektivitet ble evaluert ved å bruke RANO-kriteriene, som krevde tilstedeværelse av minst én målbar lesjon (diametrene som er vinkelrett på hverandre er ikke mindre enn 10 mm). Lesjoner tidligere behandlet med strålebehandling skal ikke anses som mållesjoner med mindre signifikant progresjon som vist på bildediagnostikk.
7. Karnofsky PS-poengsum på ≥ 60.
8. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
9. Tilstrekkelig organfunksjon (ingen blodtransfusjon og ingen bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor, eller annen hematopoietisk stimulatorstøtte innen 2 uker før første administrasjon av studiemedikamentet) bekreftet som bevist av: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L;Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl; Blodplater (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er tilstede; Bilirubin 1 totalt ≤ ULN, eller bilirubin direkte < ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer >1,5 ULN; Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 50 mL/min (som beregnet via Cockcroft-Gault-formelen basert på den faktiske kroppsvekten til forsøkspersonen; Internasjonal normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN for forsøkspersoner som ikke får antikoagulantbehandling, og INR opprettholdes innenfor standardbehandlingsområdet før oppstart av studiemedikamentet for forsøkspersoner som får antikoagulantbehandling.
10. Hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg) er negativt, eller HBsAg er positivt, men HBV DNA-titeren er under den nedre grensen for positiv påvisning av det deltakende stedet ved screening. HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive individer skal behandles i henhold til institusjonelle retningslinjer (anti-HBV-behandling, der det er hensiktsmessig, og tett overvåking av leverfunksjon og HBV-DNA-replikasjon skal utføres).
11. Negativ hepatitt C-virus (HCV)-antistofftest eller positiv HCV-antistofftest på tidspunktet for screening etterfulgt av et negativt HCV-RNA-testresultat. HCV-RNA-testing utføres kun for forsøkspersoner med et positivt HCV-antistofftestresultat.
12. Negativt resultat på HIV-testen på tidspunktet for screening.
13. Alle premenopausale kvinner og kvinner med menolipsis < 12 måneder bør ha et negativt graviditetstestresultat innen 7 dager før studiebehandlingen starter.
14. Må godta å ta tilstrekkelige prevensjonsmetoder før oppstart av studiebehandling, under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Personer som er i stand til å svelge en kapsel i sin helhet (uten å tygge, knuse eller åpne).

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinner som er gravide eller ammer.
2. Personer med tidligere maligne neoplasmer (unntatt primære ondartede hjernesvulster) innen 5 år før screening, unntatt helbredet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkreft, lokalisert prostatakreft og andre svulster/kreftformer som har gjennomgått radikal behandling og vist ingen tegn på sykdom i minst 3 år (dette eksklusjonskriteriet gjelder kun for doseekspansjonsstadiet). For doseøkningsstadiet er enhver pasient med doble primære ondartede solide svulster som faktisk kan dra nytte av denne studien som bekreftet av etterforskeren kvalifisert for screeningen.
3. Personer med intrakraniell hypertensjon eller tilhørende risiko (f.eks. intrakraniell infeksjon, intrakraniell blødning) som skal kontrolleres.
4. Personer med klinisk ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som etter utforskerens vurdering ikke er kvalifisert for registrering.
5. Personer med symptomatisk hjerneslag i anamnesen innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling.
6. Pasienter med epileptiske anfall innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
7. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt via hjerteultralyd. Langt QT-syndrom medfødt. QTcF (korrigert via Fridericia-formelen) ≥ 450 ms ved screening.Andre grads type II AV-blokk eller tredjegrads AV-blokk.Ustabil angina pectoris innen 6 måneder før oppstart av studiemedikament. Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere hjertesvikt innen 6 måneder før studiebehandling. Ventrikulære arytmier > Grad 2 innen 6 måneder før studiebehandling. Dårlig kontrollert hypertensjon som definert som systolisk blodtrykk på >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk på > 100 mmHg til tross for bruk av antihypertensive medisiner.Kombinert med enhver lungeemboli, eller tilstedeværelse av alvorlig dyp venetrombose på nedre ekstremiteter som krever medisinske inngrep som vena cava filterinnsetting ved screeningen.
8. Dårlig kontrollert diabetes (fastende glukose > 10 mmol/L eller glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 8%) til tross for standard medikamentell behandling.
9. Personer med: CTCAE grad 2 eller høyere uløst diaré, eller svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdommer som signifikant kan endre absorpsjonen av ABM-1310 (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, reseksjon)
10. Tidligere eller nåværende, grad 2 eller høyere øyelidelse, slik som retinal veneokklusjon (RVO).
11. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever intravenøs anti-infeksjonsbehandling innen 2 uker før studiebehandling, inkludert men ikke begrensede infeksjonskomplikasjoner som fører til sykehusinnleggelse, bakteriemi, alvorlig lungebetennelse eller aktiv tuberkulose. Personer med lokale soppinfeksjoner i hud eller negler er tillatt for registrering. Personer som mottar profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjoner eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert for studier (bortsett fra antibiotika som er forbudt i henhold til protokollen).
12. Personer med solid organ eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene.
13. Pasienter som får kjemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi innen 4 uker før studiebehandling, inkludert følgende: Mottar nitrosourea eller mitomycin-C innen 6 uker før studiebehandling. Mottar fluorouracil eller småmolekylær medikamentell behandling innen 5 halveringstider eller 2 uker (det som er lengst) før studiebehandling. Motta kinesisk urte- eller patentmedisin innen 2 uker før studiebehandling for antitumorindikasjoner.
14. Pasienter som får strålebehandling innen 4 uker før studiebehandling.
15. Bivirkninger som følge av tidligere antitumorbehandling som ikke har gått tilbake til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE 5.0), bortsett fra alopecia eller ≤ grad 2 perifer nevropati, hypotyreose stabilisert ved hormonsubstitusjonsterapi, etc.
16. Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før studiebehandlingen eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi eller som forventes å gjennomgå større operasjoner under studiebehandlingen. Det kreves imidlertid minimum 2 ukers restitusjonstid fra større operasjon til oppstart av studiemedikamentet dersom etter etterforskerens mening pasienten har kommet seg etter en slik større operasjon.
17. Personer som for tiden mottar terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre kumarinderivater av antikoagulanter.
18. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og som ikke kan seponeres eller byttes til en annen medisin før oppstart av studiemedisin.
19. Kjent, dokumentert eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, forvente opioider foreskrevet for smertelindring, etc.
20. Tidligere eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke resultatene av studien og forstyrre forsøkspersonens deltakelse og etterlevelse av studien.
21. Andre alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige sykdommer som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av studieprotokollen.
22. Andre forhold som etter utrederens vurdering er uhensiktsmessige for opptak til studiet.