En studie av ABM-1310 hos patienter med BRAF V600-mutant återfall och läkemedelsresistenta primära maligna hjärntumörer

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner som kan förstå och frivilligt underteckna formulär för informerat samtycke (ICF).
2. Manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern ≥18 vid screeningtillfället.
3. Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad primär malign hjärntumör med (a) misslyckande med tidigare standardterapi, (b) ingen standardterapi tillgänglig, eller (c) för vilka standardterapi inte är tillämplig övervägd av patienten eller behandlande läkare, eller d) intolerans mot standardbehandling. Försökspersoner som tidigare behandlats med BRAF- och/eller MEK-hämmare tillåts inkluderas i denna studie.
4. Dokumentation på positiv BRAF V600-mutation krävs för registrering. Det rekommenderas att tillhandahålla tillräckligt med färska/arkiverade tumörvävnadsprover (formalinfixerade paraffininbäddade tumörprover [föredraget]) eller 5-10 tillgängliga ofärgade sektioner av god kvalitet för verifiering av BRAF V600-mutationsstatus på centrallaboratoriet. För varje försöksperson som inte kan ge lämpliga och adekvata tumörprover, kan återbiopsi (med kontrollerbar säkerhet) utföras på ett icke-obligatoriskt sätt om det är genomförbart enligt bedömningen av utredaren och försökspersonen ger informerat samtycke; om förnyad biopsi är omöjlig eller nekad av försökspersonen, ska hans/hennes behörighet för registrering bekräftas av både utredaren och sponsorn.
5. Patienter med primära maligna hjärntumörer som är asymtomatiska eller som är symtomatiska men på en stabil eller minskande dos av steroider i minst 2 veckor är berättigade till inskrivning. De specifika kriterierna är följande: Försökspersoner med inaktiva och asymtomatiska primära maligna hjärntumörer; Försökspersoner som har aktiva, lindriga neurologiska tecken och symtom som för närvarande inte kräver någon terapi med steroider och inte har någon historia av epileptiska anfall inom 2 veckor före behandlingsstart; Försökspersoner som har aktiva, neurologiska tecken och symtom och som fick en stabil eller gradvis minskande dos upp till 5 mg dexametason (eller motsvarande) per dag inom 2 veckor innan behandlingsstart;
6. Antitumöreffektiviteten utvärderades med RANO-kriterierna, som krävde närvaron av minst en mätbar lesion (diametrarna som är vinkelräta mot varandra är inte mindre än 10 mm). Lesioner som tidigare behandlats med strålbehandling ska inte betraktas som målskador om inte signifikant progression som visas på bildbehandling.
7. Karnofsky PS poäng på ≥ 60.
8. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader.
9. Tillräcklig organfunktion (ingen blodtransfusion och ingen användning av granulocytkolonistimulerande faktor eller annan hematopoietisk stimulatorstöd inom 2 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet) bekräftas av: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L;Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl; Trombocyter (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN om levermetastaser förekommer; Bilirubin 1 totalt ≤ ULN, eller bilirubin direkt < ULN för patienter med totala bilirubinnivåer >1,5 ULN; Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gaults formel baserat på patientens faktiska kroppsvikt;Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN för försökspersoner som inte får antikoagulantbehandling, och INR hålls inom standardbehandlingsintervallet innan studieläkemedlet påbörjas för försökspersoner som får antikoagulantbehandling.
10. Hepatit B-virusytantigen (HBsAg) är negativ, eller HBsAg är positiv men HBV DNA-titer är under den nedre gränsen för positiv detektion av det deltagande stället vid screening. HBsAg-positiva eller HBV-DNA-positiva försökspersoner ska hanteras enligt institutionella riktlinjer (anti-HBV-terapi, där så är lämpligt, och noggrann övervakning av leverfunktionen och HBV-DNA-replikation ska utföras).
11. Negativt antikroppstest för hepatit C-virus (HCV) eller positivt HCV-antikroppstest vid tidpunkten för screening följt av ett negativt HCV-RNA-testresultat. HCV-RNA-testning utförs endast för försökspersoner med ett positivt HCV-antikroppstestresultat.
12. Negativt hiv-testresultat vid tidpunkten för screening.
13. Alla premenopausala kvinnor och kvinnor med menolipsis < 12 månader bör ha ett negativt graviditetstestresultat inom 7 dagar innan studiebehandling påbörjas.
14. Måste gå med på att ta tillräckliga preventivmetoder innan studiebehandlingen påbörjas, under studien och i minst 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
15. Försökspersoner som kan svälja en kapsel i sin helhet (utan att tugga, krossa eller öppna).

Exklusions kriterier:

1. Kvinnor som är gravida eller ammar.
2. Försökspersoner med anamnes på elakartade neoplasmer (förutom primära maligna hjärntumörer) inom 5 år före screening, exklusive botat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer och andra tumörer/cancer som har genomgått radikal behandling och visat inga tecken på sjukdom under minst 3 år (Detta uteslutningskriterium är endast tillämpligt för dosexpansionsstadiet). För dosökningsstadiet är alla patienter med dubbla primära maligna solida tumörer som verkligen kan dra nytta av denna studie, vilket bekräftats av utredaren, berättigade till screeningen.
3. Patienter med intrakraniell hypertoni eller associerade risker (t.ex. intrakraniell infektion, intrakraniell blödning) ska kontrolleras.
4. Patienter med kliniskt okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som, enligt utredarens bedömning, inte är berättigade till inskrivning.
5. Patienter med symtomatisk stroke i anamnesen inom 6 månader före påbörjad studiebehandling.
6. Patienter med epileptiska anfall inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling.
7. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant kardiovaskulär störning, inklusive men inte begränsat till något av följande: Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % bestämt via hjärtultraljud. Långt QT-syndrom medfödd. QTcF (korrigerat med Fridericia-formeln) ≥ 450 ms vid screening.Andra gradens AV-block av typ II eller tredje gradens AV-block.Instabil angina pectoris inom 6 månader före start av studieläkemedlet. Akut hjärtinfarkt inom 6 månader före start av studieläkemedel. New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt inom 6 månader före studiebehandling. Ventrikulära arytmier > Grad 2 inom 6 månader före studiebehandling. Dåligt kontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck på >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck på > 100 mmHg trots användning av antihypertensiva mediciner.Kombinerat med eventuell lungemboli eller förekomst av allvarlig djup ventrombos på nedre extremiteter som kräver medicinska ingrepp såsom vena cava filterinsättning vid screeningen.
8. Dåligt kontrollerad diabetes (fasteglukos > 10 mmol/L eller glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 8 %) trots standard läkemedelsbehandling.
9. Försökspersoner med: CTCAE grad 2 eller högre olöst diarré, eller nedsatt mag-tarmfunktion (GI) eller GI-sjukdomar som signifikant kan förändra absorptionen av ABM-1310 (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, eller tunntarmssyndrom, resektion)
10. Tidigare eller nuvarande, grad 2 eller högre ögonsjukdom, såsom retinal venocklusion (RVO).
11. Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner som kräver intravenös anti-infektionsbehandling inom 2 veckor före studiebehandling, inklusive men inte begränsade infektionskomplikationer som leder till sjukhusvistelse, bakteriemi, svår lunginflammation eller aktiv tuberkulos. Försökspersoner med lokala svampinfektioner i hud eller naglar är tillåtna för inskrivning. Försökspersoner som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra urinvägsinfektioner eller exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studier (förutom antibiotika som är förbjudna enligt protokollet).
12. Personer som har transplanterats av fasta organ eller hematopoetiska stamceller under de senaste 5 åren.
13. Patienter som får kemoterapi, riktad terapi eller immunterapi inom 4 veckor före studiebehandlingen, inklusive följande: Får nitrosourea eller mitomycin-C inom 6 veckor före studiebehandlingen. Får fluorouracil eller småmolekylär riktad läkemedelsbehandling inom 5 halveringstider eller 2 veckor (beroende på vilket som är längst) före studiebehandling. Får kinesisk ört- eller patentmedicin inom 2 veckor före studiebehandling för antitumörindikationer.
14. Patienter som får strålbehandling mot huvudet inom 4 veckor före studiebehandling.
15. Biverkningar resulterade från tidigare antitumörbehandling som inte har lösts till baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE 5.0), förutom alopeci eller ≤ grad 2 perifer neuropati, hypotyreos stabiliserad av hormonersättningsterapi, etc.
16. Försökspersoner som har genomgått en större operation inom 4 veckor före studiebehandlingen eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi eller som förväntas genomgå större operationer under studiebehandlingen. Minst två veckors återhämtningstid från större operation till påbörjad studieläkemedel krävs dock om patienten enligt utredarens uppfattning har återhämtat sig från en sådan större operation.
17. Patienter som för närvarande får terapeutiska doser av warfarinnatrium eller andra antikoagulantia av kumarinderivat.
18. Försökspersoner som för närvarande får behandling med läkemedel som har en känd risk att förlänga QT-intervallet och som inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedlet påbörjas.
19. Känd, dokumenterad eller misstänkt historia av drogmissbruk, förvänta dig opioider förskrivna för smärtlindring, etc.
20. Tidigare eller aktuella bevis på tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser som, enligt utredarens åsikt, kan påverka resultaten av studien och störa försökspersonens deltagande och studieefterlevnad.
21. Andra allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga sjukdomar som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av studieprotokollet.
22. Övriga förhållanden som enligt utredarens bedömning är olämpliga för inskrivning i studien.