Исследование ABM-1310 у пациентов с рецидивирующими и лекарственно-устойчивыми первичными злокачественными опухолями головного мозга с мутацией BRAF V600

Критерии включения:

1. Субъекты, которые могут понимать и добровольно подписывать формы информированного согласия (ICF).
2. Субъекты мужского и женского пола в возрасте ≥18 лет на момент скрининга.
3. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденной первичной злокачественной опухолью головного мозга с (а) неэффективностью предшествующей стандартной терапии, (б) отсутствием стандартной терапии или (в) для которых стандартная терапия неприменима, рассматриваются пациентом или лечащим врачом, или г) непереносимость стандартного лечения. Субъекты, которые ранее лечились ингибиторами BRAF и/или MEK, могут быть включены в это исследование.
4. Для регистрации требуется документация о положительной мутации BRAF V600. Рекомендуется предоставить достаточное количество свежих/архивных образцов опухолевой ткани (фиксированные в формалине и залитые парафином образцы опухоли [предпочтительно]) или 5–10 доступных неокрашенных срезов хорошего качества для проверки статуса мутации BRAF V600 в центральной лаборатории. Для любого субъекта, который не может предоставить подходящие и адекватные образцы опухоли, повторная биопсия (с контролируемой безопасностью) может быть выполнена в необязательном порядке, если это возможно по оценке исследователя, и субъект дает информированное согласие; если повторная биопсия невозможна или от нее отказывается субъект, его/ее право на зачисление должно быть подтверждено как исследователем, так и спонсором.
5. Пациенты с первичными злокачественными опухолями головного мозга, которые являются бессимптомными или имеют симптомы, но получают стабильную или уменьшающуюся дозу стероидов в течение как минимум 2 недель, имеют право на участие. Конкретные критерии следующие: Субъекты с неактивными и бессимптомными первичными злокачественными опухолями головного мозга; Субъекты с активными, легкими неврологическими признаками и симптомами, в настоящее время не требующими терапии стероидами, и не имеющие в анамнезе эпилептических припадков в течение 2 недель до начала лечения; Субъекты с активными неврологическими признаками и симптомами, получавшие стабильную или постепенно снижающуюся дозу до 5 мг дексаметазона (или эквивалента) в день в течение 2 недель до начала лечения;
6. Противоопухолевую эффективность оценивали с использованием критериев RANO, которые требовали наличия хотя бы одного измеримого очага (диаметры, перпендикулярные друг другу, не менее 10 мм). Поражения, ранее леченные лучевой терапией, не должны считаться целевыми поражениями, за исключением случаев значительного прогрессирования, как показано на изображениях.
7. Оценка Karnofsky PS ≥ 60.
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев.
9. Адекватная функция органов (без переливания крови и без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора или других стимуляторов кроветворения в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата), подтвержденная: Абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×10^ 9/л; гемоглобин (Hgb) ≥ 90 г/дл; тромбоциты (Plt) ≥ 75×10^9/л; АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени; общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН или прямой билирубин < ВГН для пациентов с общим уровнем билирубина > 1,5 ВГН; креатинин сыворотки < 1,5 x ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта на основе фактической массы тела субъекта; Международный нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН для субъектов, не получающих антикоагулянтную терапию, и МНО поддерживается в пределах стандартного диапазона лечения до начала лечения исследуемым препаратом для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию.
10. Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) отрицательный или HBsAg положительный, но титр ДНК HBV ниже нижнего предела положительного обнаружения участвующего сайта при скрининге. HBsAg-положительные или HBV-ДНК-положительные субъекты должны лечиться в соответствии с институциональными рекомендациями. (при необходимости следует проводить анти-ВГВ-терапию и тщательный мониторинг функции печени и репликации ДНК ВГВ).
11. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или положительный результат теста на антитела к ВГС во время скрининга с последующим отрицательным результатом теста на РНК ВГС. Анализ на РНК ВГС проводится только для субъектов с положительным результатом теста на антитела к ВГС.
12. Отрицательный результат теста на ВИЧ на момент скрининга.
13. Все женщины в пременопаузе и женщины с менолипсисом < 12 месяцев должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
14. Должен согласиться принимать достаточное количество методов контрацепции до начала исследуемого лечения, во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
15. Субъекты, способные проглотить капсулу целиком (не разжевывая, не раздавливая и не открывая).

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением первичных злокачественных опухолей головного мозга) в течение 5 лет до скрининга, за исключением излеченного рака in situ шейки матки, немеланомного рака кожи, локализованного рака предстательной железы и других опухолей/раков, подвергшихся радикальному лечению и показанных отсутствие признаков заболевания в течение как минимум 3 лет (этот критерий исключения применим только для стадии увеличения дозы). На этапе повышения дозы любой пациент с двойными первичными злокачественными солидными опухолями, который действительно может получить пользу от этого исследования, как подтверждено исследователем, имеет право на скрининг.
3. Субъекты с внутричерепной гипертензией или связанными с ней рисками (например, внутричерепная инфекция, внутричерепное кровоизлияние) подлежат контролю.
4. Субъекты с клинически неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения.
5. Субъекты с симптоматическим инсультом в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
6. Субъекты с эпилептическими припадками в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
7. Нарушение функции сердца или клинически значимое сердечно-сосудистое расстройство, включая, помимо прочего, любое из следующего: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным УЗИ сердца. Врожденный синдром удлиненного интервала QT. QTcF (с поправкой на формулу Фридериции) ≥ 450 мс при скрининге. АВ-блокада типа II второй степени или АВ-блокада третьей степени. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) Сердечная недостаточность II или более высокой степени в течение 6 месяцев до исследуемого лечения. Желудочковые аритмии > 2 степени в течение 6 месяцев до исследуемого лечения. Плохо контролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 160 мм рт. антигипертензивные препараты. В сочетании с любой легочной эмболией или наличием любого серьезного тромбоза глубоких вен нижних конечностей, которые требуют медицинских вмешательств, таких как установка кава-фильтра при скрининге.
8. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак > 10 ммоль/л или гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 8%), несмотря на стандартную медикаментозную терапию.
9. Субъекты с: CTCAE степени 2 или выше неразрешившейся диареей, или нарушением функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут значительно изменить абсорбцию ABM-1310 (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или синдром тонкой кишки). резекция)
10. Предшествующее или текущее заболевание глаз степени 2 или выше, такое как окклюзия вен сетчатки (ОКВ).
11. Тяжелые хронические или активные инфекции, требующие внутривенной противоинфекционной терапии в течение 2 недель до исследуемого лечения, включая, помимо прочего, инфекционные осложнения, приводящие к госпитализации, бактериемию, тяжелую пневмонию или активный туберкулез. Субъекты с местными грибковыми инфекциями кожи или ногтей допускаются к зачисление. Субъекты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекций мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании (за исключением антибиотиков, запрещенных протоколом).
12. Субъекты с трансплантацией твердых органов или гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет.
13. Пациенты, получающие химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до исследуемого лечения, в том числе следующие: получающие нитрозомочевину или митомицин-С в течение 6 недель до исследуемого лечения. недель (в зависимости от того, что дольше) до исследуемого лечения. Прием китайских травяных или патентованных лекарств в течение 2 недель до исследуемого лечения по противоопухолевым показаниям.
14. Пациенты, получающие лучевую терапию, направляются в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
15. Побочные реакции, возникшие в результате предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до исходного уровня или ≤ 1 степени (CTCAE 5.0), за исключением алопеции или ≤ 2 степени периферической нейропатии, гипотиреоза, стабилизированного заместительной гормональной терапией, и т. д.
16. Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии, или которым, как ожидается, предстоит серьезная операция во время исследуемого лечения. Тем не менее, требуется минимум 2 недели на восстановление после серьезной операции до начала приема исследуемого препарата, если, по мнению исследователя, пациент восстановился после такой серьезной операции.
17. Субъекты, получающие в настоящее время терапевтические дозы варфарина натрия или любых других антикоагулянтов, производных кумарина.
18. Субъекты, которые в настоящее время получают лечение лекарством, которое имеет известный риск удлинения интервала QT и не может быть прекращено или переведено на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
19. Известное, задокументированное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, за исключением опиоидов, прописанных для обезболивания и т. д.
20. Прошлые или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты исследования и помешать участию субъекта и его соблюдению.
21. Другие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания, которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола исследования.
22. Другие условия, которые, по мнению исследователя, не подходят для включения в исследование.