ABM-1310 在 BRAF V600 突变复发和耐药原发性恶性脑肿瘤患者中的研究

纳入标准：

1. 能够理解并自愿签署知情同意书 (ICF) 的受试者。
2. 筛选时年龄≥18 岁的男性和女性受试者。
3. 经组织学或细胞学证实的原发性恶性脑肿瘤患者 (a) 先前标准治疗失败，(b) 没有可用的标准治疗，或 (c) 标准治疗不适用于患者或主治医师，或(d) 对标准治疗的不容忍。 允许之前接受过 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗的受试者参加本研究。
4. 注册需要 BRAF V600 突变阳性的文件。 建议提供足够的新鲜/存档肿瘤组织样本（福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本[首选]）或5-10个可用的优质未染色切片，用于中心实验室验证BRAF V600突变状态。 对于无法提供合适、充足的肿瘤标本的受试者，在研究者评估可行且受试者知情同意的情况下，可以非强制性方式进行再次活检（安全可控）；如果重新活检不可能或被受试者拒绝，他/她的入组资格应由研究者和申办者共同确认。
5. 无症状的原发性恶性脑肿瘤患者，或有症状但使用稳定或减少剂量的类固醇至少 2 周的患者有资格入组。 具体标准如下： 患有非活动性和无症状原发性恶性脑肿瘤的受试者； 具有活动性、轻度神经系统体征和症状的受试者，目前不需要使用类固醇治疗，并且在开始治疗前2周内没有癫痫发作史；具有活动性神经系统体征和症状并且在开始治疗前 2 周内每天服用稳定剂量或逐渐减少剂量至 5 mg 地塞米松（或等效物）的受试者；
6. 使用RANO标准评估抗肿瘤疗效，该标准要求存在至少一个可测量的病灶（相互垂直的直径不小于10mm）。 先前接受过放疗的病灶不应被视为靶病灶，除非影像学显示有显着进展。
7. Karnofsky PS 评分≥ 60。
8. 预期生存期≥ 3 个月。
9. 足够的器官功能（在首次给予研究药物前 2 周内未输血且未使用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激剂支持）证实为：绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5×10^ 9/L；血红蛋白 (Hgb) ≥ 90 g/dl；血小板 (Plt) ≥ 75×10^9/L；AST/ALT ≤ 2.5 x ULN 或 ≤ 5.0 x ULN（如果存在肝转移）；总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，或胆红素直接 < ULN 对于胆红素总水平 >1.5 ULN 的患者；血清肌酐 < 1.5 x ULN 或肌酐清除率 > 50 mL/min（根据受试者的实际体重通过 Cockcroft-Gault 公式计算；国际对于未接受抗凝治疗的受试者，标准化比率 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 x ULN，并且在接受抗凝治疗的受试者开始研究药物之前，INR 保持在标准治疗范围内。
10. 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 为阴性，或 HBsAg 为阳性但 HBV DNA 滴度低于筛选时参与站点的阳性检测下限。HBsAg 阳性或 HBV-DNA 阳性受试者应根据机构指南进行管理（应酌情进行抗 HBV 治疗，并密切监测肝功能和 HBV-DNA 复制）。
11. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性或 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV-RNA 检测结果呈阴性。仅对 HCV 抗体检测结果呈阳性的受试者进行 HCV-RNA 检测。
12. 筛查时 HIV 检测结果为阴性。
13. 所有绝经前妇女和绝经期 < 12 个月的妇女在开始研究治疗前 7 天内的妊娠试验结果应为阴性。
14. 必须同意在开始研究治疗之前、研究期间以及最后一次研究药物给药后至少 3 个月内采取充分的避孕方法。
15. 能够吞服整个胶囊的受试者（无需咀嚼、压碎或打开）。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳的妇女。
2. 筛选前5年内有恶性肿瘤病史（原发性恶性脑瘤除外）的受试者，不包括已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌和其他经过根治性治疗并显示出疗效的肿瘤/癌症至少 3 年无疾病迹象（此排除标准仅适用于剂量扩展阶段）。 对于剂量递增阶段，任何经研究者确认确实可以从本研究中获益的双原发性恶性实体瘤患者均符合筛选条件。
3. 有颅内高压或相关风险（如颅内感染、颅内出血）需要控制的受试者。
4. 根据研究者的判断，患有临床上无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者不符合入组资格。
5. 研究治疗开始前 6 个月内有症状性中风病史的受试者。
6. 在研究治疗开始前 14 天内癫痫发作的受试者。
7. 心脏功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：通过心脏超声确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%。先天性长 QT 综合征。QTcF（通过 Fridericia 公式校正）≥ 450筛选时 ms。二度 II 型房室传导阻滞或三度房室传导阻滞。开始研究药物前 6 个月内出现不稳定型心绞痛。开始研究药物前 6 个月内发生急性心肌梗塞。纽约心脏协会 (NYHA) 分级研究治疗前 6 个月内出现 II 级或更严重的心力衰竭。研究治疗前 6 个月内室性心律失常 > 2 级。高血压控制不佳定义为收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg抗高血压药物。合并任何肺栓塞，或下肢存在任何严重的深静脉血栓形成，需要医疗干预，例如在筛选时插入腔静脉滤器。
8. 尽管进行了标准药物治疗，但糖尿病控制不佳（空腹血糖 > 10 mmol/L 或糖化血红蛋白 (HbA1c) > 8%）。
9. 受试者：CTCAE 2 级或更高级别未解决的腹泻，或胃肠 (GI) 功能受损或可能显着改变 ABM-1310 吸收的 GI 疾病（例如，溃疡病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除）
10. 以前或现在有 2 级或更高级别的眼部疾病，例如视网膜静脉阻塞 (RVO)。
11. 研究治疗前 2 周内需要静脉抗感染治疗的严重慢性或活动性感染，包括但不限于导致住院的感染性并发症、菌血症、严重肺炎或活动性结核病。注册。 接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的受试者有资格进行研究（方案禁止的抗生素除外）。
12. 在过去 5 年内接受过实体器官或造血干细胞移植的受试者。
13. 研究治疗前4周内接受过化疗、靶向治疗或免疫治疗的患者，包括：研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素-C。5个半衰期或2个半衰期内接受过氟尿嘧啶或小分子靶向药物治疗研究治疗前几周（以较长者为准）。在研究治疗前 2 周内接受中草药或中成药治疗抗肿瘤适应症。
14. 在研究治疗前 4 周内接受头部放疗的患者。
15. 既往抗肿瘤治疗引起的不良反应未恢复至基线或≤1级（CTCAE 5.0），脱发或≤2级周围神经病变、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症等除外。
16. 在研究治疗前 4 周内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复或预计在研究治疗期间接受大手术的受试者。 然而，如果研究者认为患者已从此类大手术中康复，则从大手术到开始研究药物至少需要 2 周的恢复时间。
17. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂的受试者。
18. 目前正在接受具有延长 QT 间期风险的药物治疗的受试者，并且在开始研究药物之前不能停药或换用不同的药物。
19. 已知的、有记录的或疑似的药物滥用史，预计为缓解疼痛而开的阿片类药物等。
20. 研究者认为可能影响研究结果并干扰受试者参与和研究依从性的任何状况、治疗或实验室异常的过去或当前证据。
21. 可能导致不可接受的安全风险或影响研究方案依从性的其他严重和/或不受控制的伴随疾病。
22. 研究者判断不适合参加研究的其他情况。