Un estudio de ABM-1310 en pacientes con tumores cerebrales malignos primarios resistentes a los medicamentos y con mutación BRAF V600 en recaída

Criterios de inclusión:

1. Sujetos que sean capaces de comprender y firmar voluntariamente formularios de consentimiento informado (ICF).
2. Sujetos masculinos y femeninos a la edad de ≥18 años en el momento de la selección.
3. Pacientes con tumor cerebral maligno primario confirmado histológica o citológicamente con (a) fracaso de la terapia estándar anterior, (b) terapia estándar no disponible, o (c) para quienes la terapia estándar no es aplicable considerada por el paciente o el médico tratante, o (d) intolerancia al tratamiento estándar. Los sujetos que fueron tratados previamente con inhibidores de BRAF y/o MEK pueden participar en este estudio.
4. Se requiere documentación de mutación BRAF V600 positiva para la inscripción. Se recomienda proporcionar suficientes muestras de tejido tumoral frescas/archivadas (especímenes tumorales incluidos en parafina y fijados en formalina [preferiblemente]) o 5-10 secciones disponibles sin teñir de buena calidad para verificar el estado de mutación BRAF V600 en el laboratorio central. Para cualquier sujeto que no pueda proporcionar muestras tumorales adecuadas y adecuadas, se puede realizar una nueva biopsia (con seguridad controlable) de manera no obligatoria si es factible según lo evaluado por el investigador y el sujeto da su consentimiento informado; si la nueva biopsia es imposible o el sujeto la rechaza, tanto el investigador como el patrocinador confirmarán su elegibilidad para la inscripción.
5. Los pacientes con tumores cerebrales malignos primarios que son asintomáticos o que son sintomáticos pero con una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 2 semanas son elegibles para la inscripción. Los criterios específicos son los siguientes: Sujetos con tumores cerebrales malignos primarios inactivos y asintomáticos; Sujetos que tienen signos y síntomas neurológicos activos y leves que actualmente no requieren terapia con esteroides y no tienen antecedentes de ataques epilépticos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento; Sujetos que tienen signos y síntomas neurológicos activos y estaban en una dosis estable o que se reducía gradualmente hasta 5 mg de dexametasona (o equivalente) por día dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento;
6. La eficacia antitumoral se evaluó mediante los criterios RANO, que requerían la presencia de al menos una lesión medible (los diámetros que son perpendiculares entre sí no son inferiores a 10 mm). Las lesiones previamente tratadas con radioterapia no se considerarán lesiones diana a menos que se muestre una progresión significativa en las imágenes.
7. Puntuación de Karnofsky PS de ≥ 60.
8. Esperanza de supervivencia ≥ 3 meses.
9. Función adecuada de los órganos (sin transfusión de sangre y sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro apoyo estimulador hematopoyético dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) confirmada según lo demostrado por: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^ 9/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/dl; Plaquetas (Plt) ≥ 75×10^9/L; AST/ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas; Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, o bilirrubina directa < LSN para pacientes con niveles totales de bilirrubina >1,5 LSN; Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault basada en el peso corporal real del sujeto); Internacional índice normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 x ULN para sujetos que no reciben terapia anticoagulante, y INR se mantiene dentro del rango estándar de tratamiento antes de comenzar el fármaco del estudio para sujetos que reciben terapia anticoagulante.
10. El antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) es negativo, o el HBsAg es positivo pero el título de ADN del VHB está por debajo del límite inferior de detección positiva del sitio participante en la selección. (se realizará terapia anti-VHB, en su caso, y monitorización estrecha de la función hepática y de la replicación del ADN-VHB).
11. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva en el momento de la selección, seguida de un resultado negativo en la prueba de ARN-VHC. La prueba de ARN-VHC se realiza solo para sujetos con un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC.
12. Resultado negativo de la prueba del VIH en el momento de la selección.
13. Todas las mujeres premenopáusicas y las mujeres con menolipsis < 12 meses deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.
14. Debe aceptar tomar suficientes métodos anticonceptivos antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. Sujetos que pueden tragar una cápsula entera (sin masticar, triturar o abrir).

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
2. Sujetos con antecedentes de neoplasia maligna (excepto tumores cerebrales malignos primarios) dentro de los 5 años anteriores a la selección, excluyendo carcinoma in situ de cuello uterino curado, cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado y otros tumores/cánceres que se hayan sometido a un tratamiento radical y hayan mostrado sin signos de enfermedad durante al menos 3 años (este criterio de exclusión solo es aplicable para la etapa de expansión de la dosis). Para la etapa de aumento de la dosis, cualquier paciente con tumores sólidos malignos primarios dobles que de hecho pueda beneficiarse de este estudio según lo confirmado por el investigador es elegible para la selección.
3. Sujetos con hipertensión intracraneal o riesgos asociados (p. ej., infección intracraneal, hemorragia intracraneal) a controlar.
4. Sujetos con derrame pleural clínicamente no controlado, derrame pericárdico o ascitis que, a juicio del investigador, no son elegibles para la inscripción.
5. Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular sintomático en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
6. Sujetos con crisis epiléptica en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
7. Deterioro de la función cardíaca o trastorno cardiovascular clínicamente significativo, que incluye, entre otros, cualquiera de los siguientes: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % determinada mediante ecografía cardíaca. Síndrome de QT largo congénito. QTcF (corregido mediante la fórmula de Fridericia) ≥ 450 ms en la selección. Bloqueo AV tipo II de segundo grado o bloqueo AV de tercer grado. Angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio. Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio. Clase de la New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca II o superior en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio. Arritmias ventriculares > Grado 2 en los 6 meses anteriores al tratamiento del estudio. medicamentos antihipertensivos. Combinados con cualquier embolia pulmonar o presencia de cualquier trombosis venosa profunda grave en las extremidades inferiores que requieran intervenciones médicas, como la inserción de un filtro en la vena cava en el examen.
8. Diabetes mal controlada (glucosa en ayunas > 10 mmol/L o hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 8 %) a pesar de la terapia farmacológica estándar.
9. Sujetos con: diarrea no resuelta de grado CTCAE 2 o superior, función gastrointestinal (GI) deteriorada o enfermedades GI que pueden alterar significativamente la absorción de ABM-1310 (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección)
10. Trastorno ocular anterior o actual, de grado 2 o superior, como la oclusión de la vena retiniana (OVR).
11. Infecciones crónicas o activas graves que requieran tratamiento antiinfeccioso intravenoso en las 2 semanas previas al tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, complicaciones infecciosas que den lugar a hospitalización, bacteriemia, neumonía grave o tuberculosis activa. inscripción. Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir infecciones del tracto urinario o exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio (excepto los antibióticos prohibidos por el protocolo).
12. Sujetos con trasplante de órgano sólido o de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años.
13. Pacientes que reciben quimioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluidos los siguientes: Reciben nitrosourea o mitomicina-C dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio. semanas (lo que sea más largo) antes del tratamiento del estudio. Recibir medicamentos herbales o de patente chinos dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento del estudio para indicaciones antitumorales.
14. Pacientes que recibieron radioterapia en la cabeza dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
15. Las reacciones adversas resultantes de la terapia antitumoral previa que no se han resuelto a la línea de base o ≤ grado 1 (CTCAE 5.0), excepto alopecia o neuropatía periférica ≤ grado 2, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal, etc.
16. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas previas al tratamiento del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Sin embargo, se requiere un tiempo de recuperación mínimo de 2 semanas desde la cirugía mayor hasta el inicio del fármaco del estudio si, en opinión del investigador, el paciente se ha recuperado de dicha cirugía mayor.
17. Sujetos que actualmente reciben dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.
18. Sujetos que actualmente están recibiendo tratamiento con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y no pueden suspenderse o cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
19. Historial conocido, documentado o sospechado de abuso de drogas, se esperan opioides recetados para aliviar el dolor, etc.
20. Evidencia pasada o presente de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría afectar los resultados del estudio e interferir con la participación del sujeto y el cumplimiento del estudio.
21. Otras enfermedades concomitantes graves y/o no controladas que puedan ocasionar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo del estudio.
22. Otras condiciones que, a juicio del investigador, sean inapropiadas para la inscripción en el estudio.