En undersøgelse af ABM-1310 hos patienter med BRAF V600-mutant tilbagefald og lægemiddelresistente primære maligne hjernetumorer

Inklusionskriterier:

1. Emner, der er i stand til at forstå og frivilligt underskrive informerede samtykkeformularer (ICF'er).
2. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i en alder af ≥18 på screeningstidspunktet.
3. Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet, primær malign hjernetumor med (a) svigt af tidligere standardbehandling, (b) ingen standardterapi tilgængelig, eller (c) for hvem standardterapi ikke er relevant, vurderet af patienten eller den behandlende læge, eller d) intolerance over for standardbehandling. Forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med BRAF- og/eller MEK-hæmmere, får lov til at blive optaget i denne undersøgelse.
4. Dokumentation for positiv BRAF V600-mutation er påkrævet for tilmelding. Det anbefales at tilvejebringe tilstrækkelige friske/arkiverede tumorvævsprøver (formalinfikserede paraffinindlejrede tumorprøver [foretrukket]) eller 5-10 tilgængelige ufarvede snit af god kvalitet til verifikation af BRAF V600-mutationsstatus på centrallaboratoriet. For enhver forsøgsperson, der ikke er i stand til at give passende og tilstrækkelige tumorprøver, kan re-biopsi (med kontrollerbar sikkerhed) udføres på en ikke-obligatorisk måde, hvis det er muligt som vurderet af investigator, og forsøgspersonen giver informeret samtykke; hvis re-biopsi er umulig eller afvist af forsøgspersonen, skal hans/hendes berettigelse til tilmelding bekræftes af både investigator og sponsor.
5. Patienter med primære maligne hjernetumorer, som er asymptomatiske, eller som er symptomatiske, men på en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 2 uger, er berettiget til optagelse. De specifikke kriterier er som følger:Forsøgspersoner med inaktive og asymptomatiske primære maligne hjernetumorer;Forsøgspersoner, der har aktive, milde neurologiske tegn og symptomer, som i øjeblikket ikke kræver terapi med steroider, og som ikke har haft epileptiske anfald inden for 2 uger før påbegyndelse af behandling; Forsøgspersoner, der har aktive, neurologiske tegn og symptomer og var på en stabil eller gradvist reducerende dosis op til 5 mg dexamethason (eller tilsvarende) dagligt inden for 2 uger før påbegyndelse af behandlingen;
6. Antitumoreffektiviteten blev evalueret ved hjælp af RANO-kriterierne, som krævede tilstedeværelsen af ​​mindst én målbar læsion (diametrene, der er vinkelrette på hinanden, er ikke mindre end 10 mm). Læsioner, der tidligere er behandlet med strålebehandling, skal ikke betragtes som mållæsioner, medmindre signifikant progression som vist på billeddiagnostik.
7. Karnofsky PS score på ≥ 60.
8. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
9. Tilstrækkelig organfunktion (ingen blodtransfusion og ingen brug af granulocytkolonistimulerende faktor eller anden hæmatopoietisk stimulatorstøtte inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet) bekræftet som vist ved: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×10^ 9/L;Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/dl; Blodplader (Plt) ≥ 75×10^9/L;AST/ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5,0 x ULN, hvis levermetastaser er til stede; Bilirubin 1 i alt ≤ ULN eller bilirubin direkte < ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 ULN; Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (beregnet via Cockcroft-Gaults formel baseret på individets faktiske kropsvægt;International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN for forsøgspersoner, der ikke får antikoagulantbehandling, og INR opretholdes inden for standardbehandlingsområdet før påbegyndelse af studielægemidlet for forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling.
10. Hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) er negativt, eller HBsAg er positivt, men HBV DNA-titer er under den nedre grænse for positiv påvisning af det deltagende sted ved screening. HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive forsøgspersoner skal behandles i overensstemmelse med institutionelle retningslinjer (anti-HBV-terapi, hvor det er relevant, og tæt overvågning af leverfunktion og HBV-DNA-replikation skal udføres).
11. Negativ hepatitis C-virus (HCV)-antistoftest eller positiv HCV-antistoftest på screeningstidspunktet efterfulgt af et negativt HCV-RNA-testresultat. HCV-RNA-test udføres kun for forsøgspersoner med et positivt HCV-antistoftestresultat.
12. Negativt HIV-testresultat på screeningstidspunktet.
13. Alle præmenopausale kvinder og kvinder med menolipsis < 12 måneder bør have et negativt graviditetstestresultat inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling.
14. Skal acceptere at tage tilstrækkelige præventionsmetoder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Forsøgspersoner, der er i stand til at sluge en kapsel i sin helhed (uden at tygge, knuse eller åbne).

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide eller ammer.
2. Personer med anamnese med maligne neoplasmer (undtagen primære maligne hjernetumorer) inden for 5 år før screening, undtagen helbredt carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudkræft, lokaliseret prostatacancer og andre tumorer/kræftkræfter, der har gennemgået radikal behandling og vist ingen tegn på sygdom i mindst 3 år (dette eksklusionskriterium gælder kun for dosisudvidelsesstadiet). Til dosiseskaleringsstadiet er enhver patient med dobbelte primære maligne solide tumorer, som faktisk kan drage fordel af denne undersøgelse som bekræftet af investigator, berettiget til screeningen.
3. Personer med intrakraniel hypertension eller associerede risici (f.eks. intrakraniel infektion, intrakraniel blødning) skal kontrolleres.
4. Forsøgspersoner med klinisk ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, som efter investigators vurdering ikke er kvalificerede til optagelse.
5. Forsøgspersoner med anamnese med symptomatisk slagtilfælde inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
6. Individer med epileptiske anfald inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
7. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse, herunder men ikke begrænset til følgende: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt via hjerteultralyd. Langt QT-syndrom medfødt. QTcF (korrigeret via Fridericia-formlen) ≥ 450 ms ved screening. Andengrads type II AV-blok eller tredjegrads AV-blok. Ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start af undersøgelseslægemiddel. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller højere hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling. Ventrikulære arytmier > Grad 2 inden for 6 måneder før undersøgelsesbehandling. Dårligt kontrolleret hypertension som defineret som systolisk blodtryk på >160 mmHg eller diastolisk blodtryk på > 100 mmHg på trods af brug af antihypertensiv medicin. Kombineret med enhver lungeemboli eller tilstedeværelse af alvorlig dyb venetrombose på underekstremiteter, der kræver medicinske indgreb, såsom vena cava filterindsættelse ved screeningen.
8. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende glukose > 10 mmol/L eller glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 8%) trods standard lægemiddelbehandling.
9. Forsøgspersoner med: CTCAE grad 2 eller højere uafklaret diarré, eller nedsat mave-tarmfunktion (GI) eller mave-tarm-sygdomme, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​ABM-1310 (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, resektion)
10. Tidligere eller nuværende, grad 2 eller højere øjenlidelse, såsom retinal veneokklusion (RVO).
11. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver intravenøs anti-infektionsbehandling inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænsede, infektiøse komplikationer, der fører til hospitalsindlæggelse, bakteriæmi, svær lungebetændelse eller aktiv tuberkulose. Forsøgspersoner med lokale svampeinfektioner i hud eller negle er tilladt for indskrivning. Forsøgspersoner, der modtager profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre urinvejsinfektioner eller forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er berettiget til undersøgelse (undtagen antibiotika, der er forbudt i henhold til protokollen).
12. Personer med fast organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de seneste 5 år.
13. Patienter, der modtager kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, herunder følgende: Modtager nitrosourea eller mitomycin-C inden for 6 uger før undersøgelsesbehandling. Modtager fluorouracil- eller småmolekylemålrettet lægemiddelbehandling inden for 5 halveringstider eller 2 uger (alt efter hvad der er længst) før studiebehandling. Modtager kinesisk urte- eller patentmedicin inden for 2 uger før studiebehandling for antitumorindikationer.
14. Patienter, der modtager strålebehandling til hovedet inden for 4 uger før studiebehandling.
15. Bivirkninger som følge af tidligere antitumorbehandling, som ikke er løst til baseline eller ≤ grad 1 (CTCAE 5.0), bortset fra alopeci eller ≤ grad 2 perifer neuropati, hypothyroidisme stabiliseret ved hormonsubstitutionsterapi osv.
16. Forsøgspersoner, der har gennemgået større operationer inden for 4 uger før undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan terapi, eller som forventes at gennemgå større operationer under undersøgelsesbehandlingen. Der kræves dog minimum 2 ugers restitutionstid fra større operation til påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, hvis efter investigatorens vurdering er patienten kommet sig efter en sådan større operation.
17. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager terapeutiske doser af warfarinnatrium eller andre antikoagulanter af coumarin-derivat.
18. Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager behandling med medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet, og som hverken kan seponeres eller skiftes til en anden medicin, før de påbegynder studielægemidlet.
19. Kendt, dokumenteret eller mistænkt historie med stofmisbrug, forvente opioider ordineret til smertelindring osv.
20. Tidligere eller nuværende beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan påvirke undersøgelsens resultater og forstyrre forsøgspersonens deltagelse og undersøgelsesefterlevelse.
21. Andre alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige sygdomme, der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
22. Andre forhold, der efter investigators vurdering er uhensigtsmæssige for optagelse i undersøgelsen.