Ranskan kansallinen MICMAF-kohortti (MICMAF)

Liiallinen alkoholinkäyttö on suuri kansanterveysongelma erityisesti Ranskassa. Se on kirroosin ja hepatosellulaarisen karsinooman johtava syy. Suurimmalle osalle potilaista, jotka käyttävät runsaasti alkoholia, kehittyy rasvamaksan ylikuormitus (steatoosi), mutta vain 10-35 %:lle kehittyy akuutti alkoholihepatiitti (AAH) ja 8-20 % etenee maksakirroosiksi. Steatoosi on varhaisin vaurio, joka palautuu nopeasti alkoholista pidättäytymisen jälkeen. Toisaalta HAA:n esiintyminen johtaa fibroosin voimakkaaseen etenemiseen. Tutkijat ovat osoittaneet peräkkäisissä maksabiopsioissa, että runsaiden juomien alaryhmälle kehittyy AAH-jaksoja ja ne etenevät maksakirroosiin. Siksi alkoholiperäisen maksasairauden (ALD) kehittymiseen ja etenemiseen vaikuttavat muut tekijät kuin kulutetun alkoholin määrä. Näistä tekijöistä on nyt hyväksytty, että suoliston mikrobiomilla on tärkeä rooli AFD:n patogeneesissä. Lisääntynyt suoliston läpäisevyys ja synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivointi ruoansulatuskanavasta peräisin olevan lipolysakkaridin (LPS) vaikutuksesta on avaintekijä HAA:n käynnistymisessä. Alkoholin väärinkäytön aiheuttama suolistoesteen muutos näyttää liittyvän dysbioosiin. Lisäksi tutkijat ovat osoittaneet, että maksan herkkyys alkoholimyrkyllisyydelle siirtyy ihmisestä hiiriin suoliston mikrobiomin kautta. Näistä edistysaskeleista huolimatta mykobiomin häiriön ja AFM:n välinen syy-yhteys ihmisillä vaatii vahvistusta tulevaisuuden tutkimuksissa.

Suoliston mikrobiomi edustaa kaikkia ruoansulatuskanavan mikro-organismeja: bakteereja (bakteerimikrobiomi), viruksia (virome), sieniä (mykobiomi).

Viimeaikaiset tiedot viittaavat mykobiomin ja viromin häiriöiden rooliin ihmisen patologiassa. Suoliston viromi koostuu kahdesta päätyypistä viruksista: eukaryoottisista RNA- ja DNA-viruksista, jotka infektoivat isäntäsoluja, ja prokaryoottisista tai bakteriofagiviruksista, jotka infektoivat bakteerien mikrobiomia. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että viromi osallistuu immuunijärjestelmän homeostaasiin. Akseenisten hiirten infektio hiiren noroviruksella palauttaa suoliston lymfosyyttien toiminnan. Suolistoviromin osallisuutta suu- ja sorkkatautiin ei kuitenkaan ole koskaan tutkittu.

Alkoholin käytön lopettamisella on myönteinen vaikutus FAD:n kaikkiin vaiheisiin. Se vähentää maksakirroosin komplikaatioiden riskiä ja estää maksavaurion etenemisen pitkälle edenneeseen vaiheeseen (vakava HAA ja maksakirroosi). Valitettavasti useimmat alkoholiriippuvaiset potilaat eivät saavuta pitkäaikaista pidättymistä tai kulutuksensa merkittävää vähentämistä psykologisesta ja lääketieteellisestä tuesta huolimatta. Masennus ja ahdistuneisuus liittyvät myös ihmisten suoliston dysbioosiin. Tämän dysbioosin ainakin osittainen syy-osuus riippuvuutta aiheuttavissa ilmiöissä, olipa kyse sitten alkoholista tai muista riippuvuuksista, kuten kokaiinista, on osoitettu. Siten MI:n modifikaatio vaikuttaa kokaiinista riippuvaisten hiirten riippuvuutta aiheuttavaan käyttäytymiseen (. Kaikki nämä tiedot osoittavat mikrobiota-keskushermoston (CNS) akselin suuren roolin mielenterveyshäiriöissä, kuten alkoholiriippuvuudessa ja sen seurauksissa (himo, masennus, ahdistus). Tätä vuorovaikutusta välittävät useat mekanismit, kuten aktiivisten metaboliittien tuottaminen suoliston mikrobiomissa ja bakteerien tai bakteerijohdannaisten translokaatio.

Ensisijainen tavoite:

Suoliston mikrobiomin (bakteeri-, virus- ja sieni-) ajallisten muutosten karakterisoimiseksi peräkkäisissä näytteissä (uloste, sylki, seerumi) ennen akuuttien alkoholiperäisten hepatiittijaksojen esiintymistä

Toissijaiset tavoitteet:

• Osoita, että tietyt ulosteen, seerumin tai syljen mikrobiomiprofiilit (bakteeri-, virus- ja sieni-) voivat ennustaa alkoholiperäisen maksasairauden etenemisen vaikeaksi alkoholihepatiitiksi, fibroosiksi ja kirroosiksi.
• Kuvaile muutoksia suoliston mikrobiomin (bakteeri-, virus- ja sieni-) koostumuksessa, jotka liittyvät alkoholiperäisen maksasairauden etenemiseen vaikeaksi alkoholihepatiitiksi ja kirroosiksi.
• Kuvaile mikrobiomissa tapahtuvia muutoksia alkoholivieroittamisen aikana.
• Tunnista mikrobiomiprofiilit, jotka liittyvät alkoholiriippuvuuteen ja alkoholiriippuvuuteen liittyviin ahdistuneisuus-masennustapahtumiin.
• Tunnistaa bakteerilajeja, joilla on suojaava vaikutus alkoholiperäisessä maksasairaudessa.
• Tunnistaa hyödyllisiä bakteerilajeja alkoholiriippuvuutta vastaan.
• Tutkia mikrobiomi-isäntävuorovaikutusta alkoholismissa maksasairaudissa ja alkoholiriippuvuudessa.
• Tunnistaa mikrobiomiprofiilit, joilla on ennustearvoa vaikeassa alkoholihepatiitissa ja alkoholikirroosissa.

Keskusten lukumäärä: 7 Odotettavissa olevien koehenkilöiden lukumäärä 1 000 Tutkimushenkilöstö: Tutkimukseen tulee mukaan potilaiden populaatio, joilla on liiallinen alkoholinkäyttö, joka on nähty konsultaatiossa tai joutunut sairaalaan alkoholiriippuvuusongelmien ja/tai alkoholiin liittyvien maksavaurioiden tutkimisen vuoksi. Osallistumisaika: tammikuu 2020 - Tammikuu 2030 Potilaiden tarkkailujakso: 5-20 vuotta Tutkimuksen kesto: 30 vuotta