Französische nationale MICMAF-Kohorte (MICMAF)

Übermäßiger Alkoholkonsum ist insbesondere in Frankreich ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Es ist die häufigste Ursache für Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom. Bei Personen mit starkem Alkoholkonsum entwickelt die Mehrzahl der Patienten eine Fettleberüberlastung (Steatose), aber nur 10 bis 35 % entwickeln eine akute alkoholische Hepatitis (AAH) und 8 bis 20 % entwickeln eine Leberzirrhose. Steatose ist die früheste Läsion, die nach Alkoholabstinenz schnell reversibel ist. Andererseits führt das Auftreten von HAA zu einem starken Fortschreiten der Fibrose. Die Forscher haben anhand serieller Leberbiopsien gezeigt, dass eine Untergruppe starker Trinker Episoden von AAH entwickelt und zu einer Leberzirrhose führt. Daher beeinflussen andere Faktoren als die Menge des konsumierten Alkohols allein die Entstehung und das Fortschreiten einer alkoholischen Lebererkrankung (ALD). Unter diesen Faktoren wird mittlerweile angenommen, dass das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von AFD spielt. Eine erhöhte Darmpermeabilität und Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch Lipolysaccharide (LPS) aus der Verdauung sind ein Schlüsselfaktor bei der Entstehung von HAA. Die durch Alkoholmissbrauch verursachte Veränderung der Darmbarriere scheint eine Dysbiose zu sein. Darüber hinaus haben die Forscher gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Leber gegenüber Alkoholtoxizität über das Darmmikrobiom vom Menschen auf Mäuse übertragbar ist. Trotz dieser Fortschritte muss der kausale Zusammenhang zwischen Mykobiomstörungen und AFM beim Menschen in prospektiven Studien bestätigt werden.

Das Darmmikrobiom repräsentiert alle im Verdauungstrakt vorkommenden Mikroorganismen: Bakterien (bakterielles Mikrobiom), Viren (Virom), Pilze (Mykobiom).

Aktuelle Daten weisen auf die Rolle von Störungen des Mykobioms und des Viroms in der menschlichen Pathologie hin. Das Darmvirom besteht aus zwei Haupttypen von Viren: eukaryotischen RNA- und DNA-Viren, die Wirtszellen infizieren, und prokaryotischen oder Bakteriophagenviren, die das bakterielle Mikrobiom infizieren. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Virom an der Homöostase des Immunsystems beteiligt ist. Die Infektion axenischer Mäuse mit murinem Norovirus stellt die Funktionalität der Darmlymphozyten wieder her. Die Beteiligung des Darmviroms an der MKS wurde jedoch nie untersucht.

Die Einstellung des Alkoholkonsums wirkt sich in allen Stadien der FAD positiv aus. Es reduziert das Risiko von Komplikationen bei Leberzirrhose und verhindert in frühen Stadien der Leberschädigung das Fortschreiten zu fortgeschrittenen Stadien (schwere HAA und Zirrhose). Leider erreichen die meisten Patienten mit Alkoholabhängigkeit trotz psychologischer und medizinischer Unterstützung keine langfristige Abstinenz oder eine signifikante Reduzierung ihres Konsums. Depressionen und Angstzustände werden beim Menschen auch mit einer Darmdysbiose in Verbindung gebracht. Die zumindest teilweise kausale Rolle dieser Dysbiose bei Suchtphänomenen, sei es Alkohol oder andere Süchte wie Kokain, wurde nachgewiesen. Somit beeinflusst die Modifikation des MI das Suchtverhalten kokainabhängiger Mäuse (. Alle diese Daten zeigen die wichtige Rolle der Achse Mikrobiota-Zentralnervensystem (ZNS) bei psychischen Störungen wie Alkoholabhängigkeit und ihren Folgen (Verlangen, Depression, Angstzustände). Diese Wechselwirkung wird durch verschiedene Mechanismen vermittelt, beispielsweise die Produktion aktiver Metaboliten durch das Darmmikrobiom und die Translokation von Bakterien oder Bakterienderivaten.

Hauptziel:

Zur Charakterisierung zeitlicher Veränderungen im Darmmikrobiom (Bakterien, Viren und Pilze) in aufeinanderfolgenden Proben (Stuhl, Speichel, Serum) vor dem Auftreten akuter alkoholischer Hepatitis-Episoden

Sekundäre Ziele:

• Zeigen Sie, dass spezifische Mikrobiomprofile im Stuhl, Serum oder Speichel (Bakterien, Viren und Pilze) das Fortschreiten einer alkoholbedingten Lebererkrankung zu schwerer alkoholbedingter Hepatitis, Fibrose und Leberzirrhose vorhersagen können.
• Charakterisieren Sie Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms (Bakterien, Viren und Pilze), die mit dem Fortschreiten einer alkoholbedingten Lebererkrankung zu schwerer alkoholbedingter Hepatitis und Leberzirrhose verbunden sind.
• Charakterisieren Sie die Veränderungen im Mikrobiom während des Alkoholentzugs.
• Identifizieren Sie Mikrobiomprofile im Zusammenhang mit Alkoholabhängigkeit und angstdepressiven Ereignissen im Zusammenhang mit Alkoholsucht.
• Identifizierung von Bakterienarten mit schützender Wirkung bei alkoholbedingten Lebererkrankungen.
• Identifizierung nützlicher Bakterienarten gegen Alkoholabhängigkeit.
• Untersuchung der Mikrobiom-Wirt-Interaktion bei alkoholischer Lebererkrankung und Alkoholabhängigkeit.
• Identifizierung von Mikrobiomprofilen mit prognostischem Wert bei schwerer alkoholischer Hepatitis und alkoholischer Zirrhose.

Anzahl der Zentren: 7 Anzahl der erwarteten Probanden 1000 Betroffene Bevölkerung: Die Studie wird eine Population von Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum umfassen, die wegen Alkoholabhängigkeitsproblemen und/oder der Untersuchung alkoholbedingter Leberschäden in der Konsultation oder im Krankenhaus behandelt wurden. Einschlusszeitraum: Januar 2020 – Januar 2030 Patientenbeobachtungszeitraum: 5 bis 20 Jahre Studiendauer: 30 Jahre