Vaiheen I/II kliininen tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispuoliset koehenkilöt, jotka ovat antaneet vapaaehtoisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistuakseen tutkimukseen ja noudattaakseen protokollan vaatimuksia
2. 18-70-vuotiaat miehet tai naiset

3. Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuinen edennyt kiinteä kasvain ja jotka ovat edenneet (tai eivät ole voineet sietää) standardihoitoa tai joille ei ole olemassa sopivaa tehokasta standardihoitoa

   1. Vaiheeseen I rekisteröidään kaikki kasvaintyypit
   2. Vaiheeseen II otetaan potilaat, joilla on DDR-virheiden havaitseminen keskuslaboratoriossa
4. Koehenkilö, jolla on vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST-kriteerien (versio 1.1) mukainen kiinteiden kasvaimien leesio, voidaan sisällyttää vaiheeseen II (jos mitattavissa olevaa vauriota ei ole, mutta arvioitavissa olevia vaurioita on, tutkittava voidaan ottaa mukaan tuomion jälkeen tutkija vain vaiheessa I)
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
6. Koehenkilöt, joiden elinajanodote on ≥12 viikkoa
7. Koehenkilöiden QT-tason 12-kytkentäinen EKG-arviointi Friderician kaavalla (QTcF) < 450 ms

8. Koehenkilöillä on oltava seuraavat laboratorioarvot:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. Verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobiini (HB) ≥ 9,0 g/l;
   4. Ei verensiirtoa tai hematopoieettista stimuloivaa tekijää koskevaa hoitoa 14 päivän kuluessa;
   5. Bilirubiinin kokonaisarvo ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN);
   6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN (maksametastaasien tapauksessa ALAT ja AST ≤ 5 × ULN);

   7. 24 tunnin tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaavan mukaan)* tai virtsasta mitattu 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma on ≥ 50 ml/min, potilas valitaan silti. *CrCl-arvon kelpoisuus tulee määrittää käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa:

      • Miesten CrCl (ml/min) = ruumiinpaino (kg) × (140 - ikä)/[72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)]
      • Naaras CrCl (ml/min) = uros CrCl × 0,85
   8. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset suostuivat käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimushoitojakson aikana ja 3 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta seuraavien kriteerien perusteella:

1. Kuvaustutkimus viittaa kallonsisäiseen etäpesäkkeeseen, joka vaatii paikallista hoitoa (jos oireeton tai oireeton aivometastaasi, joka ei vaadi paikallista hoitoa tutkijan harkinnan perusteella, voidaan silti ottaa mukaan) tai steroidihormonia ennen sisällyttämistä, esim. >10 mg prednisonia (tai vastaavaa) aivometastaaseista johtuvaa aivoturvotusta varten; aivokalvon karsinomatoosia sairastavat tutkimushenkilöt suljetaan pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta
2. Aiemmin tehty suuri leikkaus tai kirurginen hoito mistä tahansa syystä 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta; sädehoitoa, kemoterapiaa, muita kliinisen kokeen lääkkeitä tai muuta kasvainhoitoa 5 puoliintumisajan tai 3 viikon sisällä (sen mukaan kumpi on lyhyempi), ennen kuin ensimmäinen tutkimuslääkeannos on annettu päivänä 1
3. Aiempi hoito ATR-estäjillä tai muilla DDR-estäjillä (paitsi poly-ADP-riboosipolymeraasientsyymin (PARP) estäjät)

4. Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus kuin:

   1. karsinoomat in situ (esim. rinta-, kohdunkaula- ja eturauhassyöpä)
   2. Paikallisesti leikattu ei-melanooma-ihosyöpä
   3. Ei todisteita toisesta primaarisesta syövästä johtuvasta taudista kahteen tai useampaan vuoteen, eikä hän ole saanut syöpähoitoa kahteen vuoteen. Poikkeuksena ovat eturauhassyövän gonadotropiinia vapauttava hormoni (GnRH) ja rintasyövän hormonaalinen ylläpitohoito.
5. Aiemmin saanut hoitoa vahvoilla CYP3A4-, CYP2C8- ja P-gp:n estäjillä tai vahvoilla CYP3A4-, CYP2C8- ja P-gp-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä
6. Potilaat, joilla on aiemman kasvaimen vastaisen hoidon aiheuttama AE, joka ei ole toipunut ≤ CTCAE-asteelle 1 (paitsi hiustenlähtö, pigmentaatio ja lymfopenia)
7. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja normaalisti tai joilla on epänormaali ruoansulatuskanavan toiminta, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, kuten imeytymishäiriö tai mahan tai suoliston suuri resektio tutkijan arvion perusteella

8. Potilaat, joilla on jokin vakava ja/tai hallitsematon sairaus, mukaan lukien:

   1. Huono verenpaineen hallinta (systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg)
   2. Sydäninfarkti, rytmihäiriö (CTCAE-aste 2 ja sitä korkeampi, myös ≥ luokan II kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF) (New York Heart Associationin (NYHA) luokitus)) (katso liite A)
   3. Aktiivinen infektio tai tuntemattoman alkuperän kuume ≥ 38,5 ℃ 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkitystä
   4. Aktiivinen virushepatiitti; positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine ja mitattu HBV-DNA-arvo ≥ 500 IU/ml; positiivinen HCV-vasta-aine ja mitattu HCV-tiitteri ylittää normaalin ylärajan;
   5. Positiivinen Treponema pallidum -vasta-aine;
   6. Aiempi immuunipuutos, mukaan lukien positiivinen HIV-vasta-aine tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunipuutostaudit, tai aiemmat elinsiirrot;
   7. Huono diabeteksen hallinta (paastoverenglukoosi (FBG) > 10 mmol/l);
   8. Maksasairaus, kuten dekompensoitu maksasairaus
9. Hallitsematon pleuraeffuusio, perikardiaalieffuusio tai peritoneaalinen effuusio tutkijan lausunnon mukaan
10. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä verenvuotooireita tai verenvuototaipumusta 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä
11. Tunnettu yliherkkyys tai vasta-aihe jollekin lääkkeelle tai jollekin tutkimustuotteen aineosalle
12. Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tai mikä tahansa laboratoriopoikkeama, joka voi lisätä tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa