Uno studio clinico di fase I/II in pazienti con tumore solido avanzato.

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile che hanno fornito il consenso informato volontario per la partecipazione allo studio e per seguire i requisiti del protocollo
2. Soggetti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 70 anni

3. Soggetti con tumori solidi avanzati maligni confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti con (o non sono stati in grado di tollerare) la terapia standard o per i quali non esiste una terapia standard efficace adeguata

   1. Per la fase I, saranno arruolati tutti i tipi di tumore
   2. Per la fase II, verranno arruolati pazienti con rilevamento di difetti DDR presso il laboratorio centrale
4. I soggetti con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST (versione 1.1) per i tumori solidi potranno essere inclusi nella fase II (se non vi è alcuna lesione misurabile ma sono presenti lesioni valutabili, il soggetto potrà essere incluso dopo il giudizio del ricercatore solo nella fase I)
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
6. Soggetti con aspettativa di vita ≥12 settimane
7. Soggetti Valutazione ECG a 12 derivazioni del livello QT utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Emoglobina (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Nessuna trasfusione di sangue o trattamento con fattore stimolante ematopoietico entro 14 giorni;
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (in caso di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN);

   7. 24 ore o clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 60 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault)*, o la clearance della creatinina nelle 24 ore misurata nelle urine è ≥ 50 mL/min, il paziente sarà comunque selezionato. *Per il valore CrCl, l'idoneità deve essere determinata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault:

      • CrCl maschile (mL/min) = peso corporeo (kg) × (140 - età)/[72 × creatinina sierica (mg/dL)]
      • CrCl femminile (mL/min) = CrCl maschile × 0,85
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Le donne in età fertile hanno accettato di utilizzare contraccettivi efficaci durante il periodo di trattamento in studio ed entro 3 mesi dalla fine del periodo di trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

I soggetti saranno esclusi dallo studio in base ai seguenti criteri:

1. L'esame di imaging suggerisce metastasi intracraniche, che richiedono un trattamento locale (in caso di metastasi cerebrali asintomatiche o sintomatiche che non richiedono alcun trattamento locale in base al giudizio dello sperimentatore, il soggetto può ancora essere incluso), o attualmente sta assumendo ormone steroideo prima dell'inclusione, come >10 mg di prednisone (o equivalente) per edema intracerebrale da metastasi cerebrali; i soggetti con carcinomatosi meningea saranno esclusi indipendentemente dalla loro stabilità clinica
2. Anamnesi di intervento chirurgico maggiore o terapia chirurgica precedentemente ricevuta per qualsiasi causa entro 4 settimane dalla prima dose; radioterapia, chemioterapia, altri farmaci sperimentali clinici o altri trattamenti antitumorali, entro 5 emivite o 3 settimane (qualunque sia più breve), prima della somministrazione della prima dose del farmaco in studio il Giorno 1
3. Anamnesi di precedente trattamento con inibitori ATR o altri inibitori correlati alla DDR (ad eccezione degli inibitori dell'enzima poli ADP ribosio polimerasi (PARP))

4. Soggetti con una storia di un altro tumore maligno primario diverso da:

   1. carcinomi in situ, (ad esempio, mammella, cervice e prostata)
   2. Cancro cutaneo non melanoma asportato localmente
   3. Nessuna evidenza di malattia da un altro tumore primario per due o più anni e non ha assunto alcun trattamento antitumorale per due anni. Le eccezioni sono la terapia con ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per il cancro alla prostata e la terapia di mantenimento ormonale per il cancro al seno.
5. Ricevuto in precedenza un trattamento con potenti inibitori di CYP3A4, CYP2C8 e P-gp o forti induttori di CYP3A4, CYP2C8 e P-gp entro 14 giorni prima del primo trattamento
6. Pazienti con AE dovuto a precedente trattamento antitumorale che non è guarito a ≤ CTCAE grado 1 (ad eccezione di alopecia, pigmentazione e linfopenia)
7. Pazienti che non sono in grado di deglutire normalmente le compresse o hanno una funzione gastrointestinale anormale che può influire sull'assorbimento del farmaco, come la sindrome da malassorbimento o una resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino in base al giudizio dello sperimentatore

8. Soggetti con qualsiasi malattia grave e/o incontrollata, tra cui:

   1. Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg)
   2. Infarto del miocardio, aritmia (grado CTCAE 2 e superiore, inclusa anche insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di Classe II ≥ (classificazione New York Heart Association (NYHA)) (fare riferimento all'Appendice-A)
   3. Infezione attiva o febbre di origine sconosciuta ≥ 38,5 ℃ entro 7 giorni prima del primo trattamento
   4. Epatite virale attiva; antigene di superficie dell'epatite B positivo e/o anticorpo core dell'epatite B e valore HBV DNA misurato ≥ 500 UI/ml; anticorpo HCV positivo e titolo HCV misurato superiore al limite superiore della norma;
   5. Anticorpo positivo per Treponema pallidum;
   6. Anamnesi di immunodeficienza, inclusi anticorpi HIV positivi o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o anamnesi di trapianto di organi;
   7. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Malattia epatica come malattia epatica scompensata
9. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o versamento peritoneale secondo l'opinione dello sperimentatore
10. - Pazienti con sintomi di emorragia clinicamente significativi o tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima del primo farmaco in studio
11. Ipersensibilità nota o controindicazione a qualsiasi farmaco o uno qualsiasi dei componenti del prodotto sperimentale
12. Qualsiasi altra anomalia medica o psichiatrica acuta o cronica clinicamente significativa o qualsiasi altra anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio o che possa interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio