Een klinische fase I/II-studie bij patiënten met een vergevorderde solide tumor.

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die vrijwillig geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor deelname aan het onderzoek en om de protocolvereisten te volgen
2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 18-70 jaar

3. Proefpersonen met histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige gevorderde solide tumoren die zich hebben ontwikkeld op standaardtherapie (of deze niet hebben kunnen verdragen) of voor wie geen geschikte effectieve standaardtherapie bestaat

   1. Voor Fase I zullen alle tumortypes worden ingeschreven
   2. Voor fase II zullen patiënten met detectie van DDR-defecten in het centrale laboratorium worden ingeschreven
4. Proefpersoon met ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST-criteria (versie 1.1) voor solide tumoren mag worden opgenomen in fase II (als er geen meetbare laesie is maar wel beoordeelbare laesies, dan mag de proefpersoon na de beoordeling worden opgenomen van de onderzoeker alleen in fase I)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
6. Proefpersonen met een levensverwachting van ≥12 weken
7. Onderwerpen 12-afleidingen ECG-evaluatie van QT-niveau met behulp van Fridericia-formule (QTcF) < 450 mse

8. Onderwerpen moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobine (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factorbehandeling binnen 14 dagen;
   5. Bilirubine totaal ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN);
   6. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (In geval van levermetastase, ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN);

   7. 24-uurs of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 60 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule)*, of de 24-uurs creatinineklaring gemeten in de urine is ≥ 50 ml/min, dan wordt de patiënt toch geselecteerd. *Voor de CrCl-waarde moet de geschiktheid worden bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule:

      • Mannelijke CrCl (ml/min) = lichaamsgewicht (kg) × (140 - leeftijd)/[72 × serumcreatinine (mg/dL)]
      • Vrouwelijke CrCl (ml/min) = mannelijke CrCl × 0,85
   8. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd stemden ermee in om effectieve anticonceptiva te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en binnen 3 maanden na het einde van de studiebehandelingsperiode.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek op basis van de volgende criteria:

1. Beeldvormingsonderzoek suggereert intracraniale metastase, waarvoor lokale behandeling vereist is (in het geval van asymptomatische of symptomatische hersenmetastase die geen lokale behandeling vereist op basis van het oordeel van de onderzoeker, kan de proefpersoon nog steeds worden opgenomen), of momenteel steroïde hormoon gebruiken voorafgaand aan opname, zoals> 10 mg prednison (of equivalent) voor intracerebraal oedeem van hersenmetastasen; proefpersonen met meningeale carcinomatose zullen worden uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit
2. Geschiedenis van eerder ondergaan van een grote operatie of chirurgische therapie voor welke oorzaak dan ook binnen 4 weken na de eerste dosis; radiotherapie, chemotherapie, andere geneesmiddelen voor klinisch onderzoek of andere antitumorbehandelingen, binnen 5 halfwaardetijden of 3 weken (welke korter is), voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1
3. Voorgeschiedenis van eerdere behandeling met ATR-remmers of andere DDR-gerelateerde remmers (behalve poly-ADP-ribosepolymerase-enzymremmers (PARP-remmers))

4. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit anders dan:

   1. carcinomen in situ, (bijvoorbeeld borst, baarmoederhals en prostaat)
   2. Lokaal weggesneden niet-melanoom huidkanker
   3. Geen bewijs van ziekte door een andere primaire vorm van kanker gedurende twee of meer jaar en heeft gedurende twee jaar geen antikankerbehandeling ondergaan. Uitzonderingen zijn therapie met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) voor prostaatkanker en hormonale onderhoudstherapie voor borstkanker.
5. Eerder behandeld met sterke CYP3A4-, CYP2C8- en P-gp-remmers of sterke CYP3A4-, CYP2C8- en P-gp-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste medicatie
6. Patiënten met AE als gevolg van eerdere antitumorbehandeling die niet is hersteld tot ≤ CTCAE graad 1 (behalve alopecia, pigmentatie en lymfopenie)
7. Patiënten die de tabletten niet normaal kunnen doorslikken, of een abnormale gastro-intestinale functie hebben die de absorptie van het geneesmiddel kan beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen op basis van het oordeel van de onderzoeker

8. Proefpersonen met een ernstige en/of ongecontroleerde ziekte, waaronder:

   1. Slechte bloeddrukcontrole (systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg)
   2. Myocardinfarct, aritmie (CTCAE graad 2 en hoger, waaronder ook ≥ klasse II congestief hartfalen (CHF) (classificatie van de New York Heart Association (NYHA)) (zie Bijlage-A)
   3. Actieve infectie of koorts van onbekende oorsprong ≥ 38,5℃ binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste medicatie
   4. Actieve virale hepatitis; positief hepatitis B-oppervlakteantigeen en/of hepatitis B-kernantilichaam en gemeten HBV DNA-waarde ≥ 500 IE/ml; positief HCV-antilichaam en gemeten HCV-titer boven de bovengrens van normaal;
   5. Positief Treponema pallidum-antilichaam;
   6. Geschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder positieve HIV-antilichamen of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of geschiedenis van orgaantransplantatie;
   7. Slechte controle van diabetes (nuchtere bloedglucose (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Leverziekte zoals gedecompenseerde leverziekte
9. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of peritoneale effusie volgens de mening van de onderzoeker
10. Patiënten met klinisch significante bloedingssymptomen of bloedingsneiging binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste studiemedicatie
11. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor een geneesmiddel of een van de bestanddelen van het onderzoeksproduct
12. Elke andere klinisch significante acute of chronische medische of psychiatrische of laboratoriumafwijking die het risico van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren