Eine klinische Phase-I/II-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem soliden Tumor.

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden, die eine freiwillige Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie und zur Einhaltung der Protokollanforderungen abgegeben haben
2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 70 Jahren

3. Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigten bösartigen fortgeschrittenen soliden Tumoren, die unter einer Standardtherapie fortgeschritten sind (oder diese nicht vertragen haben) oder für die keine geeignete wirksame Standardtherapie existiert

   1. Für Phase I werden alle Tumortypen eingeschlossen
   2. Für Phase II werden Patienten mit DDR-Defekterkennung im Zentrallabor aufgenommen
4. Probanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1) für solide Tumoren dürfen in die Phase II aufgenommen werden (wenn keine messbare Läsion, aber beurteilbare Läsionen vorhanden sind, darf der Proband nach dem Urteil aufgenommen werden des Prüfers nur in Phase I)
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
6. Probanden mit einer Lebenserwartung von ≥12 Wochen
7. Probanden 12-Kanal-EKG-Bewertung des QT-Levels unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) < 450 ms

8. Die Probanden müssen folgende Laborwerte aufweisen:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hämoglobin (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Keine Bluttransfusion oder Behandlung mit hämatopoetischen stimulierenden Faktoren innerhalb von 14 Tagen;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (Bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN);

   7. Wenn die 24-Stunden- oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min (gemäß der Cockcroft-Gault-Formel)* beträgt oder die im Urin gemessene 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min beträgt, wird der Patient trotzdem ausgewählt. *Für den CrCl-Wert sollte die Eignung anhand der Cockcroft-Gault-Formel bestimmt werden:

      • Männliches CrCl (ml/min) = Körpergewicht (kg) × (140 – Alter)/[72 × Serumkreatinin (mg/dl)]
      • Weibliches CrCl (ml/min) = männliches CrCl × 0,85
   8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Frauen im gebärfähigen Alter stimmten der Anwendung wirksamer Verhütungsmittel während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach Ende des Studienbehandlungszeitraums zu.

Ausschlusskriterien:

Probanden werden aufgrund der folgenden Kriterien von der Studie ausgeschlossen:

1. Die bildgebende Untersuchung deutet auf eine intrakranielle Metastasierung hin, die eine lokale Behandlung erfordert (im Falle einer asymptomatischen oder symptomatischen Hirnmetastasierung, die nach Einschätzung des Untersuchers keine lokale Behandlung erfordert, kann der Proband dennoch einbezogen werden) oder auf eine aktuelle Einnahme von Steroidhormonen vor der Aufnahme, z. B. >10 mg Prednison (oder Äquivalent) bei intrazerebralem Ödem aufgrund von Hirnmetastasen; Patienten mit Meningealkarzinomatose werden unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen
2. Vorgeschichte früherer größerer chirurgischer Eingriffe oder chirurgischer Therapien aus beliebigem Grund innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis; Strahlentherapie, Chemotherapie, andere Arzneimittel für klinische Studien oder andere Antitumorbehandlungen innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments am ersten Tag
3. Vorgeschichte einer früheren Behandlung mit ATR-Inhibitoren oder anderen DDR-bezogenen Inhibitoren (außer Poly-ADP-Ribose-Polymerase-Enzym (PARP)-Inhibitoren)

4. Probanden mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

   1. Karzinome in situ (z. B. Brust, Gebärmutterhals und Prostata)
   2. Lokal exzidierter, nicht-melanozytärer Hautkrebs
   3. Seit zwei oder mehr Jahren keine Anzeichen einer Erkrankung aufgrund einer anderen primären Krebserkrankung und hat seit zwei Jahren keine Krebsbehandlung erhalten. Ausnahmen bilden die Gonadotropin-Releasing-Hormon-Therapie (GnRH) bei Prostatakrebs und die hormonelle Erhaltungstherapie bei Brustkrebs.
5. Zuvor innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Medikation eine Behandlung mit starken CYP3A4-, CYP2C8- und P-gp-Inhibitoren oder starken CYP3A4-, CYP2C8- und P-gp-Induktoren erhalten
6. Patienten mit UE aufgrund einer früheren Antitumorbehandlung, die sich nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholt hat (außer Alopezie, Pigmentierung und Lymphopenie)
7. Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten normal zu schlucken, oder eine abnormale Magen-Darm-Funktion haben, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Magen- oder Darmresektion, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes

8. Personen mit einer schweren und/oder unkontrollierten Krankheit, einschließlich:

   1. Schlechte Blutdruckkontrolle (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg)
   2. Myokardinfarkt, Arrhythmie (CTCAE-Grad 2 und höher, einschließlich Herzinsuffizienz ≥ Klasse II (CHF) (Klassifikation der New York Heart Association (NYHA)) (siehe Anhang A)
   3. Aktive Infektion oder Fieber unbekannter Ursache ≥ 38,5℃ innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Medikation
   4. Aktive Virushepatitis; positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und/oder Hepatitis-B-Kernantikörper und gemessener HBV-DNA-Wert ≥ 500 IE/ml; positiver HCV-Antikörper und gemessener HCV-Titer über der Obergrenze des Normalwerts;
   5. Positiver Treponema pallidum-Antikörper;
   6. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positiver HIV-Antikörper oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten, oder Vorgeschichte einer Organtransplantation;
   7. Schlechte Diabeteskontrolle (Nüchternblutzucker (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Lebererkrankungen wie dekompensierte Lebererkrankungen
9. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Peritonealerguss gemäß der Meinung des Prüfarztes
10. Patienten mit klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Studienmedikation
11. Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber einem Arzneimittel oder einem der Bestandteile des Prüfpräparats
12. Jede andere klinisch bedeutsame akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Anomalie oder jede Laboranomalie, die das mit der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann