En fase I/II klinisk undersøgelse i patienter med avanceret solid tumor.

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der har givet frivilligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen og til at følge protokolkravene
2. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-70 år

3. Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftede maligne fremskredne solide tumorer, som har udviklet sig med (eller ikke har kunnet tolerere) standardbehandling, eller for hvem der ikke findes nogen passende effektiv standardbehandling

   1. Til fase I vil alle tumortyper blive tilmeldt
   2. Til fase II vil patienter med påvisning af DDR-defekter på centralt laboratorium blive tilmeldt
4. Person med mindst én målbar læsion i henhold til RECIST-kriterier (version 1.1) for solide tumorer vil få lov til at inkludere i fase II (hvis der ikke er nogen målbar læsion, men der er vurderelige læsioner, vil forsøgspersonen få lov til at blive inkluderet efter bedømmelsen kun af efterforskeren i fase I)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
6. Forsøgspersoner med en forventet levetid på ≥12 uger
7. Forsøgspersoners 12-aflednings-EKG-evaluering af QT-niveau ved hjælp af Fridericia-formel (QTcF) < 450 mse

8. Forsøgspersoner skal have følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Blodpladeantal (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hæmoglobin (HB) ≥ 9,0 g/l;
   4. Ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage;
   5. Bilirubin i alt ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN);
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (i tilfælde af levermetastaser, ALT og ASAT ≤ 5 × ULN);

   7. 24-timers eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (ifølge Cockcroft-Gaults formel)*, eller 24-timers kreatininclearance målt i urin er ≥ 50 mL/min, vil patienten stadig blive udvalgt. *For CrCl-værdi skal berettigelsen bestemmes ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen:

      • Han-CrCl (mL/min) = kropsvægt (kg) × (140 - alder)/[72 × serumkreatinin (mg/dL)]
      • Hun-CrCl (ml/min) = han-CrCl x 0,85
   8. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Kvinder i den fødedygtige alder accepterede at bruge effektive præventionsmidler under undersøgelsesbehandlingsperioden og inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen baseret på følgende kriterier:

1. Billeddiagnostisk undersøgelse tyder på intrakraniel metastase, som kræver lokal behandling (i tilfælde af asymptomatisk eller symptomatisk hjernemetastase, der ikke kræver lokal behandling baseret på investigatorens vurdering, kan forsøgspersonen stadig inkluderes), eller i øjeblikket tager steroidhormon før inklusion, såsom >10 mg prednison (eller tilsvarende) til intracerebralt ødem fra hjernemetastaser; personer med meningeal carcinomatose vil blive udelukket uanset deres kliniske stabilitet
2. Anamnese med tidligere modtaget større operation eller kirurgisk behandling af enhver årsag inden for 4 uger efter den første dosis; strålebehandling, kemoterapi, andre lægemidler til kliniske forsøg eller anden antitumorbehandling inden for 5 halveringstider eller 3 uger (alt efter hvad der er kortest), før indgivelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet på dag 1
3. Anamnese med tidligere behandling med ATR-hæmmere eller andre DDR-relaterede hæmmere (undtagen poly ADP-ribosepolymerase-enzym (PARP)-hæmmere)

4. Forsøgspersoner med en historie med en anden primær malignitet end:

   1. karcinomer in situ (f.eks. bryst, livmoderhals og prostata)
   2. Lokalt udskåret non-melanom hudkræft
   3. Ingen tegn på sygdom fra en anden primær kræftsygdom i to eller flere år og har ikke taget nogen anti-kræftbehandling i to år. Undtagelser er behandling med gonadotropin-releasing hormon (GnRH) til prostatacancer og hormonal vedligeholdelsesterapi til brystkræft.
5. Tidligere modtaget behandling med stærke CYP3A4-, CYP2C8- og P-gp-hæmmere eller stærke CYP3A4-, CYP2C8- og P-gp-inducere inden for 14 dage før den første medicin
6. Patienter med AE på grund af tidligere antitumorbehandling, som ikke er kommet sig til ≤ CTCAE grad 1 (bortset fra alopeci, pigmentering og lymfopeni)
7. Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletterne normalt, eller som har unormal mave-tarmfunktion, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm baseret på investigatorens vurdering

8. Personer med enhver alvorlig og/eller ukontrolleret sygdom, herunder:

   1. Dårlig blodtrykskontrol (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg)
   2. Myokardieinfarkt, arytmi (CTCAE grad 2 og derover, inklusive ≥ Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) (New York Heart Association (NYHA) klassifikation) (se bilag-A)
   3. Aktiv infektion eller feber af ukendt oprindelse ≥ 38,5 ℃ inden for 7 dage før den første medicinering
   4. Aktiv viral hepatitis; positivt hepatitis B overfladeantigen og/eller hepatitis B kerneantistof og målt HBV DNA værdi ≥ 500 IE/ml; positivt HCV-antistof og målt HCV-titer, der overstiger den øvre grænse for normal;
   5. Positivt Treponema pallidum antistof;
   6. Anamnese med immundefekt, herunder positivt HIV-antistof eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller anamnese med organtransplantation;
   7. Dårlig kontrol med diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Leversygdom såsom dekompenseret leversygdom
9. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion ifølge investigators udtalelse
10. Patienter med klinisk signifikante blødningssymptomer eller blødningstendens inden for 3 måneder før den første undersøgelsesmedicin
11. Kendt overfølsomhed eller kontraindikation over for ethvert lægemiddel eller nogen af ​​komponenterne i forsøgsproduktet
12. Enhver anden klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med administration af forsøgslægemidler eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater