Un estudio clínico de fase I/II en pacientes con tumor sólido avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos que hayan dado su consentimiento informado voluntario para participar en el estudio y seguir los requisitos del protocolo
2. Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 70 años de edad

3. Sujetos con tumores sólidos avanzados malignos confirmados histológica o citológicamente que han progresado con (o no han podido tolerar) la terapia estándar o para quienes no existe una terapia estándar efectiva adecuada

   1. Para la Fase I, se inscribirán todos los tipos de tumores
   2. Para la fase II, se inscribirán pacientes con detección de defectos de DDR en el laboratorio central
4. El sujeto con al menos una lesión medible según los criterios RECIST (versión 1.1) para tumores sólidos podrá incluirse en la fase II (si no hay lesión medible pero hay lesiones evaluables, el sujeto podrá ser incluido después de la sentencia). del investigador en la fase I solamente)
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. Sujetos con esperanza de vida de ≥12 semanas
7. Sujetos ECG de 12 derivaciones evaluación del nivel QT utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. Los sujetos deben tener los siguientes valores de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobina (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Sin transfusión de sangre o tratamiento con factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
   6. alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (en caso de metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × ULN);

   7. El aclaramiento de creatinina (CrCl) de 24 horas o calculado ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault)*, o el aclaramiento de creatinina de 24 horas medido en la orina es ≥ 50 ml/min, el paciente seguirá siendo seleccionado. *Para el valor de CrCl, la elegibilidad debe determinarse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:

      • CrCl masculino (mL/min) = peso corporal (kg) × (140 - edad)/[72 × creatinina sérica (mg/dL)]
      • CrCl femenino (mL/min) = CrCl masculino × 0,85
   8. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × ULN, tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Las mujeres en edad fértil acordaron usar anticonceptivos efectivos durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 3 meses posteriores al final del período de tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Los sujetos serán excluidos del estudio en base a los siguientes criterios:

1. El examen por imágenes sugiere metástasis intracraneal, que requiere tratamiento local (en caso de metástasis cerebrales asintomáticas o sintomáticas que no requieran tratamiento local según el criterio del investigador, el sujeto aún puede ser incluido), o actualmente tomando hormona esteroide antes de la inclusión, como >10 mg de prednisona (o equivalente) para el edema intracerebral por metástasis cerebrales; los sujetos con carcinomatosis meníngea serán excluidos independientemente de su estabilidad clínica
2. Antecedentes de cirugía mayor o tratamiento quirúrgico recibido previamente por cualquier causa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis; radioterapia, quimioterapia, otros fármacos de ensayos clínicos u otro tratamiento antitumoral, dentro de las 5 semividas o 3 semanas (lo que sea más breve), antes de administrar la primera dosis del fármaco del estudio el día 1
3. Antecedentes de tratamiento previo con inhibidores de ATR u otros inhibidores relacionados con DDR (excepto inhibidores de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP))

4. Sujetos con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria que no sea:

   1. carcinomas in situ (p. ej., mama, cuello uterino y próstata)
   2. Cáncer de piel no melanoma extirpado localmente
   3. No hay evidencia de enfermedad de otro cáncer primario durante dos años o más y no ha tomado ningún tratamiento contra el cáncer en dos años. Las excepciones son la terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para el cáncer de próstata y la terapia de mantenimiento hormonal para el cáncer de mama.
5. Tratamiento previo con inhibidores potentes de CYP3A4, CYP2C8 y P-gp o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C8 y P-gp en los 14 días anteriores a la primera medicación
6. Pacientes con EA por tratamiento antitumoral previo que no se ha recuperado a ≤ grado 1 CTCAE (excepto alopecia, pigmentación y linfopenia)
7. Pacientes que no pueden tragar los comprimidos con normalidad o que tienen una función gastrointestinal anormal que puede afectar a la absorción del fármaco, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos según el criterio del investigador.

8. Sujetos con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

   1. Mal control de la presión arterial (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg)
   2. Infarto de miocardio, arritmia (grado CTCAE 2 y superior, que también incluye insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) ≥ clase II (clasificación de la New York Heart Association (NYHA)) (consulte el Apéndice-A)
   3. Infección activa o fiebre de origen desconocido ≥ 38,5 ℃ en los 7 días anteriores a la primera medicación
   4. hepatitis viral activa; antígeno de superficie de hepatitis B positivo y/o anticuerpo central de hepatitis B y valor medido de ADN del VHB ≥ 500 UI/ml; anticuerpo contra el VHC positivo y título de VHC medido que supera el límite superior de lo normal;
   5. Anticuerpo contra Treponema pallidum positivo;
   6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos anticuerpos contra el VIH positivos u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos;
   7. Mal control de la diabetes (glucosa en sangre en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Enfermedad hepática como enfermedad hepática descompensada
9. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o derrame peritoneal según la opinión del investigador
10. Pacientes con síntomas de hemorragia clínicamente significativos o tendencia al sangrado en los 3 meses anteriores a la primera medicación del estudio
11. Hipersensibilidad conocida o contraindicación a cualquier fármaco o cualquiera de los componentes del producto en investigación
12. Cualquier otra anomalía médica o psiquiátrica aguda o crónica clínicamente significativa o cualquier anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.