Badanie kliniczne fazy I/II u pacjentów z zaawansowanym guzem litym.

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby płci męskiej lub żeńskiej, które wyraziły dobrowolną, świadomą zgodę na udział w badaniu i przestrzeganie wymagań protokołu
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18-70 lat

3. Osoby z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym zaawansowanym guzem litym, u których wystąpiła progresja (lub nie byli w stanie tolerować) standardowej terapii lub dla których nie istnieje odpowiednia skuteczna standardowa terapia

   1. Do fazy I zostaną włączone wszystkie typy nowotworów
   2. Do Fazy II zostaną włączeni Pacjenci, u których w laboratorium centralnym wykryto defekty DDR
4. Osoba z co najmniej jedną mierzalną zmianą zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1) dla guzów litych zostanie dopuszczona do fazy II (jeśli nie ma mierzalnej zmiany, ale istnieją zmiany możliwe do oceny, osoba zostanie dopuszczona do włączenia po ocenie) badacza tylko w fazie I)
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
6. Pacjenci z oczekiwaną długością życia ≥12 tygodni
7. Pacjenci Ocena poziomu QT za pomocą 12-odprowadzeniowego EKG przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. Osoby badane muszą mieć następujące wartości laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
   2. liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 109/l;
   3. Hemoglobina (HB) ≥ 9,0 g/l;
   4. Brak transfuzji krwi lub leczenia czynnikami krwiotwórczymi w ciągu 14 dni;
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 × GGN (w przypadku przerzutów do wątroby, AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN);

   7. 24-godzinny lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 60 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta)* lub 24-godzinny klirens kreatyniny mierzony w moczu wynosi ≥ 50 ml/min, pacjent nadal zostanie wybrany. *W przypadku wartości CrCl kwalifikowalność należy określić za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta:

      • CrCl u mężczyzn (ml/min) = masa ciała (kg) × (140 - wiek)/[72 × kreatynina w surowicy (mg/dl)]
      • Kobiecy CrCl (ml/min) = męski CrCl × 0,85
   8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN, Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
9. Kobiety w wieku rozrodczym zgodziły się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia w ramach badania oraz w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania na podstawie następujących kryteriów:

1. Badanie obrazowe sugeruje przerzuty wewnątrzczaszkowe, które wymagają leczenia miejscowego (w przypadku bezobjawowych lub objawowych przerzutów do mózgu niewymagających leczenia miejscowego w oparciu o ocenę badacza, pacjent może nadal być włączony) lub aktualnie przyjmującego hormon steroidowy przed włączeniem, np. >10 mg prednizonu (lub odpowiednika) w przypadku obrzęku śródmózgowego spowodowanego przerzutami do mózgu; osoby z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych zostaną wykluczone bez względu na ich stabilność kliniczną
2. Historia przebytej wcześniej poważnej operacji lub leczenia chirurgicznego z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki; radioterapia, chemioterapia, inne leki stosowane w badaniach klinicznych lub inne leczenie przeciwnowotworowe, w ciągu 5 okresów półtrwania lub 3 tygodni (w zależności od tego, który okres jest krótszy), przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w dniu 1.
3. Historia wcześniejszego leczenia inhibitorami ATR lub innymi inhibitorami związanymi z DDR (z wyjątkiem inhibitorów enzymu polimerazy poli ADP-rybozy (PARP))

4. Pacjenci z historią innego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż:

   1. raki in situ (np. piersi, szyjki macicy i prostaty)
   2. Miejscowo wycięty nieczerniakowy rak skóry
   3. Brak dowodów na chorobę z powodu innego raka pierwotnego przez dwa lub więcej lat i nie stosowano żadnego leczenia przeciwnowotworowego w ciągu dwóch lat. Wyjątkiem jest terapia hormonem uwalniającym gonadotropinę (GnRH) w przypadku raka prostaty i hormonalna terapia podtrzymująca w przypadku raka piersi.
5. Wcześniej otrzymywane leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, CYP2C8 i P-gp lub silnymi induktorami CYP3A4, CYP2C8 i P-gp w ciągu 14 dni przed pierwszym lekiem
6. Pacjenci z AE spowodowanym wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, które nie powróciło do stopnia ≤ CTCAE 1 (z wyjątkiem łysienia, pigmentacji i limfopenii)
7. Pacjenci, którzy nie są w stanie normalnie połykać tabletek lub mają nieprawidłową czynność przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie leku, taką jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit, na podstawie oceny badacza

8. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką i/lub niekontrolowaną chorobą, w tym:

   1. Słaba kontrola ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg)
   2. Zawał mięśnia sercowego, arytmia (stopień 2. i wyższy wg CTCAE, w tym również zastoinowa niewydolność serca (CHF) ≥ klasy II (klasyfikacja NYHA) (patrz Załącznik A)
   3. Aktywna infekcja lub gorączka niewiadomego pochodzenia ≥ 38,5℃ w ciągu 7 dni przed pierwszym lekiem
   4. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby; dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego i/lub rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B oraz zmierzona wartość DNA HBV ≥ 500 IU/ml; dodatnie przeciwciała HCV i zmierzone miano HCV przekraczające górną granicę normy;
   5. Pozytywne przeciwciała Treponema pallidum;
   6. Historia niedoboru odporności, w tym pozytywne przeciwciała przeciwko HIV lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności lub historia przeszczepu narządu;
   7. Słaba kontrola cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Choroba wątroby, taka jak niewyrównana choroba wątroby
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wysięk otrzewnowy według opinii badacza
10. Pacjenci z klinicznie istotnymi objawami krwotoku lub skłonnością do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszego badanego leku
11. Znana nadwrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek leku lub któregokolwiek ze składników badanego produktu
12. Wszelkie inne istotne klinicznie ostre lub przewlekłe nieprawidłowości medyczne lub psychiatryczne lub laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania