Um estudo clínico de fase I/II em pacientes com tumor sólido avançado.

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino que forneceram consentimento informado voluntário para participar do estudo e seguir os requisitos do protocolo
2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino de 18 a 70 anos de idade

3. Indivíduos com tumores sólidos malignos avançados histológica ou citologicamente confirmados que progrediram (ou não foram capazes de tolerar) a terapia padrão ou para os quais não existe terapia padrão eficaz adequada

   1. Para a Fase I, todos os tipos de tumor serão inscritos
   2. Para a Fase II, serão inscritos pacientes com detecção de defeitos DDR no laboratório central
4. Indivíduo com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST (versão 1.1) para tumores sólidos poderá ser incluído na fase II (se não houver lesão mensurável, mas houver lesões avaliáveis, o indivíduo poderá ser incluído após o julgamento do investigador apenas na fase I)
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Indivíduos com expectativa de vida de ≥12 semanas
7. Avaliação de ECG de 12 derivações dos indivíduos do nível QT usando a fórmula de Fridericia (QTcF) < 450 mse

8. Os indivíduos devem ter os seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobina (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Sem transfusão de sangue ou tratamento com fator estimulante hematopoiético em 14 dias;
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN);
   6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN (em caso de metástase hepática, ALT e AST ≤ 5 × LSN);

   7. O clearance de creatinina de 24 horas ou calculado (CrCl) ≥ 60 mL/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)*, ou o clearance de creatinina de 24 horas medido na urina é ≥ 50 mL/min, o paciente ainda será selecionado. *Para o valor CrCl, a elegibilidade deve ser determinada usando a fórmula de Cockcroft-Gault:

      • CrCl masculino (mL/min) = peso corporal (kg) × (140 - idade)/[72 × creatinina sérica (mg/dL)]
      • CrCl feminino (mL/min) = CrCl masculino × 0,85
   8. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN, Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN;
9. Mulheres com potencial para engravidar concordaram em usar contraceptivos eficazes durante o período de tratamento do estudo e dentro de 3 meses após o término do período de tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos serão excluídos do estudo com base nos seguintes critérios:

1. O exame de imagem sugere metástase intracraniana, que requer tratamento local (em caso de metástase cerebral assintomática ou sintomática que não exija tratamento local com base no julgamento do investigador, o sujeito ainda pode ser incluído) ou atualmente tomando hormônio esteroide antes da inclusão, como >10 mg de prednisona (ou equivalente) para edema intracerebral de metástases cerebrais; indivíduos com carcinomatose meníngea serão excluídos independentemente de sua estabilidade clínica
2. História de cirurgia de grande porte ou terapia cirúrgica previamente recebida por qualquer causa dentro de 4 semanas após a primeira dose; radioterapia, quimioterapia, outros medicamentos de ensaio clínico ou outro tratamento antitumoral, dentro de 5 meias-vidas ou 3 semanas (o que for mais curto), antes de administrar a primeira dose do medicamento em estudo no Dia 1
3. História de tratamento anterior com inibidores de ATR ou outros inibidores relacionados a DDR (exceto inibidores da enzima poli ADP ribose polimerase (PARP))

4. Indivíduos com história de outra malignidade primária que não seja:

   1. carcinomas in situ, (por exemplo, mama, colo do útero e próstata)
   2. Câncer de pele não melanoma excisado localmente
   3. Nenhuma evidência de doença de outro câncer primário por dois ou mais anos e não fez nenhum tratamento anti-câncer em dois anos. As exceções são a terapia com hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) para câncer de próstata e terapia de manutenção hormonal para câncer de mama.
5. Recebeu tratamento anterior com fortes inibidores de CYP3A4, CYP2C8 e P-gp ou fortes indutores de CYP3A4, CYP2C8 e P-gp dentro de 14 dias antes da primeira medicação
6. Pacientes com EA devido a tratamento antitumoral anterior que não recuperou para ≤ CTCAE grau 1 (exceto para alopecia, pigmentação e linfopenia)
7. Pacientes incapazes de engolir os comprimidos normalmente ou com função gastrointestinal anormal que possa afetar a absorção do medicamento, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos com base no julgamento do investigador

8. Indivíduos com qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:

   1. Mau controle da pressão arterial (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg)
   2. Infarto do miocárdio, arritmia (CTCAE grau 2 e acima, também incluindo ≥ Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe II (classificação da New York Heart Association (NYHA)) (consulte o Apêndice-A)
   3. Infecção ativa ou febre de origem desconhecida ≥ 38,5℃ dentro de 7 dias antes da primeira medicação
   4. Hepatite viral ativa; antigénio de superfície de hepatite B positivo e/ou anticorpo nuclear de hepatite B e valor medido de ADN de VHB ≥ 500 UI/ml; anticorpo HCV positivo e título de HCV medido excedendo o limite superior do normal;
   5. Anticorpo positivo para Treponema pallidum;
   6. História de imunodeficiência, incluindo anticorpo HIV positivo ou outras doenças adquiridas ou congênitas de imunodeficiência, ou história de transplante de órgãos;
   7. Mau controle do diabetes (glicemia de jejum (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Doença hepática, como doença hepática descompensada
9. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou derrame peritoneal de acordo com a opinião do investigador
10. Pacientes com sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência a sangramento dentro de 3 meses antes da primeira medicação do estudo
11. Hipersensibilidade conhecida ou contraindicação a qualquer medicamento ou qualquer um dos componentes do produto experimental
12. Qualquer outra anormalidade médica ou psiquiátrica aguda ou crônica clinicamente significativa ou qualquer anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo