En fase I/II klinisk studie hos pasienter med avansert solid svulst.

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner som har gitt frivillig informert samtykke for deltakelse i studien og for å følge protokollkravene
2. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner 18-70 år

3. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet ondartede avanserte solide svulster som har progrediert med (eller ikke har vært i stand til å tolerere) standardbehandling eller for hvem det ikke finnes noen passende effektiv standardbehandling

   1. For fase I vil alle tumortyper bli registrert
   2. For fase II vil pasienter med påvisning av DDR-defekter ved sentrallaboratorium bli registrert
4. Person med minst én målbar lesjon i henhold til RECIST-kriterier (versjon 1.1) for solide svulster vil få lov til å inkluderes i fase II (hvis det ikke er noen målbar lesjon, men det er vurderbare lesjoner, vil forsøkspersonen få lov til å inkluderes etter dommen). av etterforskeren kun i fase I)
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
6. Personer med forventet levealder på ≥12 uker
7. 12-avlednings EKG-evaluering av QT-nivå ved bruk av Fridericia-formel (QTcF) < 450 mse

8. Emner må ha følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L;
   2. Blodplateantall (PLT) ≥ 100 × 109/L;
   3. Hemoglobin (HB) ≥ 9,0 g/L;
   4. Ingen blodoverføring eller behandling med hematopoetisk stimulerende faktor innen 14 dager;
   5. Bilirubin totalt ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN);
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (Ved levermetastaser, ALT og ASAT ≤ 5 × ULN);

   7. 24-timers eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 mL/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen)*, eller 24-timers kreatininclearance målt i urin er ≥ 50 mL/min, vil pasienten fortsatt velges. *For CrCl-verdi bør kvalifiseringen bestemmes ved å bruke Cockcroft-Gault-formelen:

      • Mannlig CrCl (mL/min) = kroppsvekt (kg) × (140 - alder)/[72 × serumkreatinin (mg/dL)]
      • Hunn-CrCl (ml/min) = hann-CrCl x 0,85
   8. Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
9. Kvinner i fertil alder gikk med på å bruke effektive prevensjonsmidler under studiebehandlingsperioden og innen 3 måneder etter slutten av studiebehandlingsperioden.

Ekskluderingskriterier:

Emner vil bli ekskludert fra studien basert på følgende kriterier:

1. Bildeundersøkelse antyder intrakraniell metastase, som krever lokal behandling (i tilfelle asymptomatisk eller symptomatisk hjernemetastase som ikke krever lokal behandling basert på etterforskerens vurdering, kan forsøkspersonen fortsatt inkluderes), eller som for øyeblikket tar steroidhormon før inkludering, for eksempel >10 mg prednison (eller tilsvarende) for intracerebralt ødem fra hjernemetastaser; personer med meningeal karsinomatose vil bli ekskludert uavhengig av deres kliniske stabilitet
2. Anamnese med tidligere mottatt større kirurgi eller kirurgisk behandling av en hvilken som helst årsak innen 4 uker etter første dose; strålebehandling, kjemoterapi, andre legemidler til kliniske utprøvinger eller annen antitumorbehandling innen 5 halveringstider eller 3 uker (det som er kortest), før administrasjon av den første dosen av studiemedikamentet på dag 1
3. Anamnese med tidligere behandling med ATR-hemmere eller andre DDR-relaterte hemmere (unntatt poly ADP-ribosepolymerase-enzym (PARP)-hemmere)

4. Personer med en historie med en annen primær malignitet enn:

   1. karsinomer in situ (f.eks. bryst, livmorhals og prostata)
   2. Lokalt utskåret ikke-melanom hudkreft
   3. Ingen tegn på sykdom fra annen primær kreft i to eller flere år og har ikke tatt noen anti-kreftbehandling på to år. Unntak er behandling med gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) for prostatakreft og hormonell vedlikeholdsbehandling for brystkreft.
5. Tidligere mottatt behandling med sterke CYP3A4-, CYP2C8- og P-gp-hemmere eller sterke CYP3A4-, CYP2C8- og P-gp-induktorer innen 14 dager før første medisinering
6. Pasienter med AE på grunn av tidligere antitumorbehandling som ikke har kommet seg til ≤ CTCAE grad 1 (unntatt alopecia, pigmentering og lymfopeni)
7. Pasienter som ikke er i stand til å svelge tablettene på vanlig måte, eller som har unormal gastrointestinal funksjon som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller tarmene basert på etterforskerens vurdering

8. Personer med alvorlig og/eller ukontrollert sykdom, inkludert:

   1. Dårlig blodtrykkskontroll (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg)
   2. Hjerteinfarkt, arytmi (CTCAE grad 2 og høyere, inkludert ≥ Klasse II kongestiv hjertesvikt (CHF) (klassifisering av New York Heart Association (NYHA)) (se vedlegg-A)
   3. Aktiv infeksjon eller feber av ukjent opprinnelse ≥ 38,5 ℃ innen 7 dager før første medisinering
   4. Aktiv viral hepatitt; positivt hepatitt B-overflateantigen og/eller hepatitt B-kjerneantistoff og målt HBV-DNA-verdi ≥ 500 IE/ml; positivt HCV-antistoff og målt HCV-titer som overstiger den øvre normalgrensen;
   5. Positivt Treponema pallidum antistoff;
   6. Historie med immunsvikt, inkludert positivt HIV-antistoff eller andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller historie med organtransplantasjon;
   7. Dårlig kontroll av diabetes (fastende blodsukker (FBG) > 10 mmol/L);
   8. Leversykdom som dekompensert leversykdom
9. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller peritoneal effusjon i henhold til etterforskerens mening
10. Pasienter med klinisk signifikante blødningssymptomer eller blødningstendenser innen 3 måneder før første studiemedisinering
11. Kjent overfølsomhet eller kontraindikasjon for ethvert legemiddel eller noen av komponentene i undersøkelsesproduktet
12. Enhver annen klinisk signifikant akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med administrering av studiemedisin eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene